Jannik Helweg-Larsen Epidemiafdeling M RH CSV Undersøgelser Jannik Helweg-Larsen Epidemiafdeling M RH

CSV/CSF Program Basal fysiologi Normal CSV Fokus på infektion Udgangspunkt i 4 cases, med diskussion af: Meningit/encephalit definitioner, fund HIV/immundefekt relateret CNS infektion CSV fortolkning Diagnostiske problemer

Cerebrospinalvæske (CSV) normal fysiologi Total volume af CSF: ca. 150 mL Der dannes ca. 20 ml/ time CSF produktion per døgn: ca 500 ml CSF udskiftes ca. 3 X per døgn

Den normale cerebrospinalvæske (CSV) Klar farveløs væske Celletal: 0-5 celler/µl, primært lymfocytter/monocytter CSV-protein: 0.17-0.5 g/l Glukose: 2.8-4.5 mmol/l Glukose ratio ( CSV/Serum): > 0.4-0.5 Lactat: < 10-2.9 Normal tryk: 10-20 cm H2O.

Normal CSV

Uklar spinalvæske Normal spinal væske er krystal klar Leukocyttal > 200 /µl Erytrocyttal > 400/ µl Xantokromi: Gullig, orange eller pink misfarvning p.gra hæmolyseret hæmoglobin ( oxyhæmoglobin og bilirubin)

Typiske CSV fund Sygdom Total protein Celletal Glukose ratio Lactat Akut bakteriel meningit ↑ >800 ↓ Viral infektion =/↑ 10-800 =/↓ = Autoimmun polyneuropati Infektiøs polyneuropati Subarachnoidal blødning Dissimineret Sclerose Meningeale metastaser

Case 1 74-årig pensioneret mand, tidligere rask, 1 døgn øresmerter, feber, hovedpine I løbet af få timer tiltagende konfus og senere bevidstløs Temp. 40°C Tydeligt nakkerygstiv

Case 1 CSV: 3.200 celler, overvejende granulocytter CSV-protein: 1.2 CSV-glukose: 1.5 Stærk forhøjet CRP og leukocyttal Mikroskopi af spinalvæske. Talrige neutrofile , enkelte gram positive diplokokker

Case 2 33 årig dansk folkeskolelærer. Tidligere rask. Har datter på 3 år 4 dage svær hovedpine, febrilia, lysskyhed. Intet udslet. Dag 0: Indlagt akut Objektivt: Nakkerygstiv, udtalt lyssky, smerteforpint. Temperatur 38.1, intet udslet, normalt blodtryk Cerebralt klar

Case 2 CSV- fund: 400 celler- alle monocytære. Protein: 0.5 Glucose: 2.6. CRP: 4, leukocyttal i blod normalt. Negativ mikroscopi.

Case 3 36 årig tidligere rask tømrer 5 døgn feber, 2 døgn tiltagende aggressiv Indlægges akut på psykiatrisk afdeling, råbende, konfus, aggressiv Overføres til epidemiafdeling Svært konfus, rodende, ikke orienteret i egne data, sitrer i højre arm

Case 3 CSV: 1400 celler, 80% monocytter 100 erytrocytter CSV-protein 1.7 g CSV-glukose 4.5

Politiet søger hjælp om ukendt kvinde Københavns Politi beder om hjælp til at få identificeret en alvorligt syg afrikansk kvinde, som 3. august blev hjulpet til skadestuen på Bispebjerg Hospital af to danske kvinder. Den afrikanske kvinde var meget svag og afkræftet. Ifølge politiet er hun ude af stand til at kommunikere. De to danske kvinder fortalte hospitalspersonalet, at "de havde fundet hende i en vejkant eller en skovkant". Alvorligt syg - Den afrikanske kvinde er alvorligt syg og ude af stand til at kommunikere, fortæller Afdelingen for Personfarlig Kriminalitet i Københavns Politi i en pressemeddelelse. Ikke mindst ønsker politiet, at de to danske kvinder henvender sig. Signalementet af den afrikanske kvinde lyder på, at hun er cirka 32 år, cirka 165 centimeter høj, meget tynd og med en vægt på kun cirka 40 kilo. CASE 4- August 2011, Ritzau: Politiet søger hjælp om ukendt kvinde En alvorligt syg afrikansk kvinde blev bragt til skadestuen. Hvem er hun?

Case 4 afrikansk kvinde Overført til Epidemiafdelingen Rigshospitalet Mager, tavs, indelukket, febril

CASE 4-33 årig kvinde fra Cameroun Overført Til Epidemiafdeling, RH Er vågen, tavs, ”traumatiseret”- Handlet kvinde? Ikke nakkerygstiv Febril Røntgen: Bilaterale infiltrater CT- cerebrum: normal HIV-positiv med lavt CD4 tal Opstarter TB behandling på mistanke om TB

Case 4 Neurologisk forværring, komatøs Lumbalpunkteres- CSV: 339 leukocytter Glukose: 0.8 mmol/l Protein: 1.7 g/l Åbningstryk: >50 cm2 H2O .

Infektion af hjernevæv – cerebritis/encephalitis Hvad er meningitis? Inflammatorisk reaktion i meninges Inflammation i cerebrospinalvæsken (CSV) i området mellem de 2 inderste hjernehinder (Pia og Arachnoidea mater). Infektion af hjernevæv – cerebritis/encephalitis

Meningit årsager: Primært vira og bakterier Sjældnere svampe, parasitter, carcinomatose og ”aseptisk” Virus meningitis/serøs meningitis. Hyppigste form. Oftest selvlimiterende ved enterovirus. Dog obs.HSV, VZV, EBV, CMV mv. hos immun supp. pt. Bakteriel meningitis / purulent meningitis. Meningokokker, pneumokokker, streptokokker, listeria Mere rapidt forløb (særligt meningokokker) og er alle dødelige (Neonatalt er Gr. B streptokokker og E. coli dominerende). Svampe infektioner: Primært hos immun supprimerede. Udvikles langsommere, ubehandlet oftest dødelige

Meningitis symptomer Initialt Feber, influenzasymptomer, kvalme, hovedpine og iøvrigt sympt. fra primærfokus (otit, sinuit mv.) Ved viral infektion ofte gastroenteritis i forløbet. Intermediært Feber, meningealia (hovedpine, NRS, kvalme, opkast), lysfølsomhed, konfusion - evt. petekkier Sent Bevidsthedspåvirkning – koma, evt. NRS, Lavt BT, perifert kølig og blåmarmoreret, kramper, sitren, spontan hyperventilation (ved purulent, ikke viral meningitis)

Kliniske tegn ved meningit

Diagnostisk værdi af kliniske fund hos voksne med mistænkt meningit Amerikansk Skadestueundersøgelse: 297 patienter, 80 (27%) med “meningitis” ( CSF leu> 5) - 18/80 opnåede en defintiv diagnose- heraf 3 med bakteriel meningit. Kernig’s, Brudzinskis tegn: Sensitivitet= 5%, NPV = 72% Nakke rygstivhed (NRS): Sensitivitet = 30%, NPV = 73% CSF leukocytter >1000: Sensitivitet = 100%, NPV =100% *Thomas KE, et al. Clin Infect Dis 2002; 35:46-52.

CSV fund-meningit Tilstand Celletal/μl Dominant celletype Glukose Protein Tryk Normal 1-5 lymfocytær 1/3-2/3 af BS < 0.6 g/L 10-20 cm H2O Bakteriel meningit 100-10.000 (oftest>800) Neutrocytær > 80% <1/3 af BS hos 70% let til moderat forhøjet Ofte > 30 cm H2O Listeria meningit Varierende <1/3 af BS hos 50% Viral meningit 10-1000 Lymfocytær 0.5-1.0 Normal/for-højet Tuberkuløs meningit 25-500 Lav-meget lav 1.0-5.0 g/L Højt Cryptokok 0-500 lav 0.3-2.0 g/l HØJT

Mistanke om akut bakteriel meningitis (feber og CNS symptomer*) Fokale neurologiske udfald og/eller klinisk mistanke om forhøjet intracerebralt tryk NEJ Lumbalpunktur** Bloddyrkning Spinalvæske skyet/uklar JA Steroid & antibiotika Fortsæt udredning/behandling. Afvent spinalvæske hvis stabil CT af cerebrum Normal Lumbalpunktur Abnorm Konferer udredning og behandling med neurolog / neurokirurg *: f.eks. nakkerygstivhed, hovedpine, påvirket bevidsthed, og fokale neurologiske udfald **: oftalmoskopi er ikke indiceret ved mistanke om akut bakteriel meningitis.

Spinalvæskeundersøgelse KMA: mikroskopi og dyrkning (1 glas á 20 dråber) Klinisk biokemi: celletælling, differentialtælling, glukose og protein/albumin (2 glas á 20 dråber) 1-2 gemmeglas á 20 dråber til eventuel supplerende diagnostik (f.eks. PCR og antistof). 4-5 glas á 20 dråber ~1 ml anbefales. Det anbefales at de(t) sidst tagne glas sendes til klinisk biokemisk undersøgelse . Trykmåling bør udføres hvor den kliniske tilstand tillader dette. Korrektion af spinalvæske leukocytter og protein ved blodtilblanding: Korrigeret spinalvæske-leukocytter = spinalvæske-leukocytter x (blod-leukocytter/blod-eryhrocytter dvs.~1/ 700 erythrocytter) Korrigeret spinalvæske-protein = spinalvæske-protein – 0,1 g/dL per 1000 spinalvæske-erythrocytter

Case 1- pensioneret mand Neutrofil pleocytose Pneumokok meningit Hyppigste og alvorligste bakteriel meningit i DK Sekundært til otit eller pneumoni Behandling: Akut antibiotika, intensiv monitorering.

Bakteriel meningit

Bakteriel meningitis, Meyer et al UFL 2007

Cerebral herniering

Mortalitet ved bakteriel meningitis- historisk

Case 2- folkeskolelærerinde Viral ( serøs ) meningit Hyppig, mange bliver aldrig indlagt/diagnosticerede Lymfocytær/monocytær pleocytose Ingen cerebral/kognitiv påvirkning I reglen god prognose I mange tilfælde findes eksakte årsag ikke. Behandling: Symptomatisk

Viral/serøs Meningit

Enterovirus:77 (53%) HSV-1 : 27 (19%) VZV: 16 (11%) EBV: 11 (8%) Diagnosis of viral infections of CNS: Clinical interpretation of PCR results. Jeffery et al Lancet 1997 Oxford 1994-96. 2162 patienter, 33%< 16 år. 72 patienter med HIV. PCR: Entero, HSV 1+2, EBV,VZV, CMV, HHV-6. 143 patienter (6.6%) PCR positive Enterovirus:77 (53%) HSV-1 : 27 (19%) VZV: 16 (11%) EBV: 11 (8%) HSV-2: 6 (4%) CMV: 3 HHV-6:1

Viral meningit, CSV fund, CID 2007

Encephalitis, definition Inflammation i hjerne parenkym Klinik (febilia, hovedpine,bevidsthedspåvirkning) + surrogat markør for inflammation (CSF) og/eller inflammation ved billeddiagnostik Årsager: Infektiøs Immunmedieret (ADEM) Paraneoplastic limbic encephalitis Kalium kanal limbisk encephalitis

CASE 3- aggressiv tømrer Viral encephalitis Herpes simplex virus (HSV-1, HSV-2) Enterovirus ( inkl. coxsackie, parecho virus, poliovirus) Varicella zoster virus (VZV),Cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr virus (EBV). Parotitis, mæslinger Human Herpes Virus 6 (HHV6) HIV, Influenza A, Adenovirus, LCMV, parvovirus, rubella. Tick borne encephalitis Arboviruses— West Nile encephalitis ,Japansk encephalitis, St Louis encephalitis, m.m Rabies

” Non-viral” encephalitis Bakterier Svampe Alle årsager til purulent meningitis Legionella Leptospirose Borrelia burgdorferi Treponema pallidum (syfilis) Mycobacterium tuberculosis Mycoplasma pneumoniae Coxiella burnetti (Q fever) Brucellosis, Rickettsiae Salmonella typhi Cryptococcer Aspergillus Candida Histoplasmosis

CASE 3-Herpes encephalitis MR: Klassisk temporal opladning Høj mortalitet, alvorlige sequelae Derfor: Alle patienter med encephalit: Acyclovir (10 mg/kg iv x 3 ved normal nyrefunktion) indtil PCR us haves.

CASE 1: Kvinden fra Cameroun Cryptococcus neoformans påvist i CSV, bronchoalveolar lavage og bloddyrkning Forekommer i hele verden Store mængder af C. neoformans i due-lort Ingen sygdom hos fugle Inhalation af cryptokok-svampe sporer til lunger Ofte asymptomatisk primær lungeinfektion Cryptokok meningitis hyppigste manifestation hos HIV patienter. Kan medføre pneumoni Kan sjældent spredes til hud og knogler Organism is ubiquitous and  

Cryptococcus neoformans- cryptokok meningitis Klinik Ofte flere ugers uspecifikke symptomer Langvarig hovedpine og intermitterende feber Kvalme, opkastninger og nakkestivhed mangler ofte- fokal neurologiske udfald er realtivt sjældne Ofte meget udtalt hovedpine Ikke-CNS symptomer:Lungebetændelse, pleuraeffusion, hududslet

Cryptokok meningit- CSV fund Normal 20% Protein: 0.3- 2.0 g Leu: 0-100 (oftest monocytære) Nedsat glucose : 50-70mg/dl Dyrkningspositive: 95-100% Tusch- farvnings positive: 60-80% Cryptokok antigen næsten 100% sensitivitet og specificitet

HIV prævalens 2009

Eastern Europe & Central Asia South & South-East Asia Adults and children estimated to be living with HIV  2010 Western & Central Europe 840 000 [770 000 – 930 000] Eastern Europe & Central Asia 1.5 million [1.3 million – 1.7 million] North America 1.3 million [1.0 million – 1.9 million] East Asia 790 000 [580 000 – 1.1 million] Middle East & North Africa 470 000 [350 000 – 570 000] Caribbean 200 000 [170 000 – 220 000] South & South-East Asia 4.0 million [3.6 million – 4.5 million] Sub-Saharan Africa 22.9 million [21.6 million – 24.1 million] Latin America 1.5 million [1.2 million – 1.7 million] Oceania 54 000 [48 000 – 62 000] Total: 34.0 million [31.6 million – 35.2 million]

Estimated adult and child deaths from AIDS  2010 Western & Central Europe 9900 [8900 – 11 000] Eastern Europe & Central Asia 90 000 [74 000 – 110 000] North America 20 000 [16 000 – 27 000] East Asia 56 000 [40 000 – 76 000] Middle East & North Africa 35 000 [25 000 – 42 000] Caribbean 9000 [6900 – 12 000] South & South-East Asia 250 000 [210 000 – 280 000] Sub-Saharan Africa 1.2 million [1.1 million – 1.4 million] Latin America 67 000 [45 000 – 92 000] Oceania 1600 [1200 – 2000] Total: 1.8 million [1.6 million – 1.9 million]

{ Clinical latency CD4 Count Plasma Viremia Weeks Years Primary infection Death { 1200 Acute HIV syndrome 1100 Wide dissemination of virus 1000 Opportunistic 1:512 900 diseases Clinical latency 1:256 800 1:128 700 CD4 Count Plasma Viremia 1:64 600 Constitutional symptoms 1:32 500 1:16 400 1:8 300 1:4 200 1:2 100 3 6 9 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Weeks Years

HIV infektionens forløb En til fire uger efter HIV-smitte udvikler ca. 50 % HIV-smittede akut HIV-sygdom. Feber hyppigste fund (90 %) ved akut HIV-sygdom, ofte influenza- eller mononukleoselignende symptomer med generaliseret lymfeknudesvulst og hududslæt. Tilstanden er oftest selvbegrænsende og overstås på 1 - 2 uger

HIV infektionens forløb Den ”asymptomatiske fase” der følger herefter varer fra måneder til årtier. I gennemsnit går der 9 - 10 år efter HIV-smitte til udvikling af en AIDS-definerende sygdom. Før brugen af kombinationsbehandling med proteasehæmmere levede AIDS-patienter i gennemsnit 2 - 3 år. 

AIDS definerende sygdomme Pneumocystis carinii pneumoni (PCP) Oesophageal candidiasis Tuberculosis (TB) Kaposi’s sarcom (KS) Malignt Non-hodgkin lymfom (NHL) Cerebral toxoplasmosis Cryptococcosis CMV: retinitis og dissemineret infektion Atypiske mycobacterier (MAC) HIV-encephalopati HIV- wasting Cryptosporidiosis

AIDS infektioner Mikrober Svampe Pneumocystis carinii Candida spp. Cryptococcus neoformans Parasiter Cerebral toxoplasmosis Cryptosporidiosis Bacterier Mycobacterium avium Mycobacterium tuberculosis Salmonella Virus CMV HSV HHV8/KSHV

Cryptokok meningit 33-63% af alle meningit tilfælde i Sydlige Afrika Akut mortalitet: 24-43% Estimeret 625.000 dødsfald per år

Dødsfald, Sub-Sahara Afrika Ansvarlig for 13, 17 og 44% af alle AIDS-relaterede dødsfald i 3 kohortestudier fra Uganda og Sydafrika [Tuberkulose: 6, 5 og 13%]

Cryptokok meningitis: Tusch farvning-CSV

Cryptokok meningoencephalit

Meningitis Dødelighed og sequelae Pneumokok meningitis Mortalitet 5-35 %,Sequelae hos 30 % Meningokok meningitis Mortalitet 3-5%, Sequelae hos 5-10% Viral meningitis Mortalitet <3% og sequelae hos <9% Svampe meningit Mortalitet 20-60%, sequelae hos 20-40%

CSV fund-meningit Tilstand Celletal/μl Dominant celletype Glukose Protein Tryk Normal 1-5 lymfocytær 1/3-2/3 af BS < 0.6 g/L 10-20 cm H2O Bakteriel meningit 100-10.000 (oftest>800) Neutrocytær > 80% <1/3 af BS hos 70% let til moderat forhøjet Ofte > 30 cm H2O Listeria meningit Varierende <1/3 af BS hos 50% Viral meningit 10-1000 Lymfocytær 0.5-1.0 Normal/for-højet Tuberkuløs meningit 25-500 Lav-meget lav 1.0-5.0 g/L Højt Cryptokok 0-500 lav 0.3-2.0 g/l HØJT

Spinalvæske fund- vigtige undtagelser Viral CNS infektion: Ved tidlig lumbalpunktur kan CSF have neutrofil overvægt eller uden celler. Antibiotisk for-beh. af akut bakteriel meningit: Risiko for relativt lav og/eller lymfocytær pleocytose. Tuberculøs meningitis: Neutrofil pleocytose kan ses, især tidlig i forløb. Listeria: Varierende fund Bakteriel abscess: Varierende, kan være normal. Kryptokok: Husk specifik undersøgelse ( antigen, tusch farvning)- har ofte højt CSF-tryk.