Inflammtoriske reumatologiske sygdomme Hans Chr.Horn Reumatologisk afdeling C, OUH

Arteritis urica

Arteritis urica Case: 50 årig mand, BMI 35. Beskriver hyppige anfald af smerter i 1. tå, ca 3 gange pr. år og varigheden er nogle uger. Nu ondt i 2 uger Du måler p-Urat, den er 0,53. Hvad gør du og hvad siger du til pt?

OBJ: Pt har klassisk Podagra i 1. MTP led. Du ordinerer et NSAID. Aftaler allopurinol opstart i rolig fase

Pt. Kommer til Allopurinolopstart: Lægen siger: 1. Vi skal øge allopurinol indtil din p-urat er under 0,36 2.I sjældne tilfælde ordineres op til 900 mg allopurinol 3. Det er en skrøne at vin og rødt kød udløser anfald 4. Først efter ½-1 år er der fuld effekt af forebyg. beh. 5. Hvis der kommer anfald under forebyggende beh. skal den pauseres. 6. Det kan være at vi supplere allopurinol med cholchicin Sandt eller falsk???

P-allupurinol kommer ikke ned under 0,4 trods 600 mg allopurinol. Patienten bliver ved med at få anfald, efter 4 år er der kommet tofi i bindevævet omkring led. P-allupurinol kommer ikke ned under 0,4 trods 600 mg allopurinol. E.l. ordinerer Colchicin/Colrefuz 0,5 mg x 2. Pt har normal kreatinin, men let nedsat GFR. Fuld effekt om 3-6 mdr.

Afklarende spørgsmål til reumatolog Hvornår skal vi henvise pt med a. urica? Hvornår er det tid til hhv. Allop. og Colchicin? Er tilgangen anderledes hvis andre led end 1. tå angribes? Hvad med Colchicin og nyrefkt.? Andre spørgsmål?

Artritis urica Anfald akut udviklet monoartrit, topper i løbet af 6-12 timer med svære smerter, hævelse og rødme over leddet Ofte storetåens grundled, forfod eller knæ Gentagne anfald med hurtig, spontan remission Urat Samtidig hyperurikæmi (serum-urat > 0,42 mmol/l hos mænd og serum-urat > 0,36 mmol/l hos kvinder) NB: Serum-urat kan være normal eller lav under anfald

Diagnose Sikker: påvisning af uratkrystaller fra et aktivt eller tidligere inflammeret led eller en tophus (10% af patienter verificeret sådan) Alternativ: Recidiverende anfald i et mønster og led som typisk rammes

Urinsyre krystaller Behandling af dette akutte angreb

Metabolisk syndrom Vestlig livstil med højt kalorieindtag, forhøjet kropsvægt øger s-urat Metabolisk syndrom: nedsat glucose tolerance, hypertension, overvægt, dyslipidæmi. Hyperurikæmi er associeret med iskæmisk hjertesygdom hypertension, arteriosklerose Insulinresistens hyperlipidæmi Uafklaret om hyperurikæmi er selvstændig risikofaktor for hjerte- karsygdom

Behandling af dette akutte angreb NSAID – 600 mg ibuprofen x 3 eller naproxen 500 mg x 2 – NB risikoprofil

Behandling af dette akutte angreb Colchicin/Colrefuz – Virker anti-inflammatorisk med hæmning af Leukocytfunktion – Kan anbefales i doser på 0,5 mg x 2-3 i forbindelse med akut anfald

Behandling af dette akutte angreb Glukokortikoider – 20-50 mg dgl i 3-5 dage – Intraartikulært ved mono eller oligo artritis urica

Uratsænkende behandling - Allopurinol Recidiverende /kronisk artritis urica (AU) – Uratsænkende behandling bør iværksættes ved: 2 eller flere anfald Kronisk artritis urica Tophi Karakteristiske AU erosioner på røntgen Uratnefropati Nefrolitiasis pga uratsten

Uratsænkende behandling Behandlingsmål: – P-urat under 0,36 mmol/l – Ved tophøs AU p-urat under 0,30 mmol/l En iværksat uratsænkende behandling skal IKKE pauseres under eventuelle efterfølgende akutte anfald Uratsænkende behandling er som hovedregel - LIVSVARIG

Allopurinol Start dosis 100mg dagligt – Optitreres med 100 mg hver 2.-4. uge indtil behandlingsmålet. – Max dosis 900 mg dagligt GFR <20 ml/min – 50 mg dagligt, optitreret med 50 mg hver 2. -4. uge GFR< 10 ml/min eller dialyse – Allopurinol beh. kun i samarbejde med nefrolog

Uratsænkende behandling Febuxostat/Adenuric Indkation: Intolerans for allopurinol eller mål ikke nået Xanthin-oxidasehæmmer Start: 80 mg dgl. (kan øges til 120 mg) Bivirkninger hypersensivitetssymptomer Leverpåvirkning ved start Svær hjerteinsufficiens Svært nedsat nyrefunktion

Marianne Case Case: Hvad gør du? Marianne er fra 1951. Har DM. Marts: Ondt i prox. OE, øm i bækken i perioder i 1 mdr. Morgenstivhed i skuldre Paraklinik: CRP: 13, SR: 24, D-vit.: 40 (50-160) Hvad gør du?

Obs Polymyalgi rheumatica Opstartes 10 mg prednisolon i 1 uge, Derpå 5 mg i 2 uger. Symptomer forsvinder dag 1! 4 uger efter sep. Prednisolon igen symp. (maj) Gives 5 mg pred. i 2 uger, derpå 2½ mg i 3 uger. August: Smerter igen. CRP: 60, SR: 26/34. Opstarter 10 mg pred. Henv. Til Janie B. / rheumatolog

Obj. når der er smerter: PET CT, Okt. : Direkte ømhed i muskulatur på oe, især omkring skuldre Smerter i muskler ved abduktion af arme PET CT, Okt. : Kun let øget FDG optagelse omkring skulderled og hofteled bilateralt samt i muskulaturen omkring tuber ischiadicum bilateralt. Endvidere øget FDG optagelse interspinalt mellem L3-L5. Konklusion: Kun let øget metabolisme omkring de store led, tuber ischiadicum og interspinalt mellem L3-L5, som det kan ved polymyalgia reumatica. Fundene er dog relativt beskedne.

Hvad kan vi lære: Hvad er realistisk udtrapning? Dexa.- scanning? Andet?

Polymyalgia Rheumatica alder > 50 år, varighed mindst 2 uger bilateral skulder eller bækkensmerte morgenstivhed > 45 minutter, forhøjet SR, forhøjet CRP, Hurtigt steroid-respons indenfor 1 uge med 15 mg prednisolon daglig

Polymyalgia Rheumatica Behandling Prednisolon 15 mg dagligt Nedtrapning indledes 2-4 uger efter behandlingsstart. Dosis reduceres hver anden uge ned til 10 mg daglig. Herefter reduceres døgndosis med 1,25 mg hver 4. uge, så længe patienten er i klinisk remission Prednisolondosis bør kun øges såfremt der er både typiske symptomer og typisk stigning i CRP. Behandlingsvarigheden er oftest 1-2 år, men nogle patienter har et mere kronisk forløb Husk DEXA scanning og osteoporose profylakse

Case Karen Hansen 74 år Igennem 14 dage influenza lignende symptomer, muligvis feber Ægtefællen ligeledes syg Venstresidig hovedpine Anvender briller. Kan fortælle at hun har svært ved at læse avisen. Hvad tror I at patienten fejler ? og skal hun indlægges akut?

Karen Hansen 74 år Biopsi: 2,5 cm biopsi, ve. arteria temporalis: Transmural mononuklear celleinfiltrat med ruptur af membrana elastica interna Newman KA, et al. Arthritis Rheumatol 2016;68:1135 Laria A, et al. Clin Rheumatol 2012;31:1389-93

Kæmpecellearteritis Forekomst Symptomer, GCA Andre Kæmpecellearteritis (GCA) Incidens: 7-29/100.000 personår Alder: >50; oftest >70 3 Kvinde: 1 mand Symptomer, GCA Alment Træthed, nedsat appetit, vægttab, feber, almen utilpashed Lokale Hovedpine Pludselig hos 2/3 Oftest ensidig, tindingeregion Sjældent diffus eller bilateral Øjne (evt. debutsymptomer) amaurosis fugax Dobbeltsyn Sløret syn Blindhed/synsudfald Andre Masseter og tungeclaudicatio Skalpømhed eller sår PMR-symptomer (50%) Ekstremitets claudicatio Puls asymmetri, mislyd over kar (OE) Dasgrupta B et al, Rheumatology 2010; Doi:10.1093/rheumatology/keq039b Jennette JC et al, Arthritis Rheum 2013;65:1-11

Kæmpecellearteritis Biopsi, a. temporalis Histologi Indenfor 2 uger efter behandlingsstart Segmentær affektion (biopsi ≥2 cm) Histologi Involvering af adventitia, media, intima Mononukleære inflammatoriske celler eller granulomatøs inflammation Kæmpeceller (40-60%) Dasgrupta B et al, Rheumatology 2010; Doi:10.1093/rheumatology/keq039b Muratore F et al, Best Pract Res Clin Rheumatol 2016;30:688-706

Behandling Prednisolon 40-60 mg/kg Ved øjensymptomer 1 mg/kg eller steroid puls.

Case 6 25 årig mandlig håndværker henvender sig til læge med uger varende opblussen af smerter i lænderyg og bækken som stråler ned i venstre baglår. ”Dårlig ryg” i flere år og indimellem smerter i fødder og brystkassen fortil. Natlige smerter og morgenstivhed. Hvilke differentialdiagnoser kan du foreslå?.................  

Den inflammatoriske rygsmerte ved Spondylartritis patienten vågner i de tidligere morgentimer og må stå op og gå omkring, hvorved smerten igen aftager. Opstår snigende - ofte før 40 års alderen bedres ved bevægelse ingen lindring ved hvile Morgenstivhed, ofte>1 times varighed ofte markant lindring af smertestillende medicin – Ibuprofen eller bonyl.

Betændelse i korsbensled - smerteudstråling

Senehæftesmerter

Ledhævelse

Regnbuehindebetændelse

Psoriasis

Inflammatorisk tarmsygdom

Spondylartritis - diagnose Aksial spondylartritis Morbus Bechterew Ingen rtg. forandringer + rtg. forandringer

Spondylartritis Behandling Følgende elementer indgår i behandlingen: 1. Fysisk aktivitet/træning anbefales til alle 2. NSAID – afprøvning af mindst 2 præparater Ibuprofen 600 mg x 3 Naproxen 500 mg x 2 Evt. paracetamol og/eller tramadol ved kontraindikationer 3. Biologisk behandling (TNF-alpha hæmmer) ved manglende effekt af 1. og 2.

Laboratorieundersøgelser ved autoimmune sygdomme

Case 48 årig kvinde henvender sig til læge med flere mdr. varende smerter, stivhed og følelse af hævelse i hændernes led. Oplever excessiv træthed. Gradvis forværring over 2-3 måneder Håndled, fingre, tæer Varme og bevægelse er lindrende. Natlige smerter, morgenstivhed 1 time Ingen (er)kendte ekspositioner/infektioner Parakliniske undersøgelser?

Reumafaktor Immunglobulin (oftest måles IgM) rettet på Fc-del af patientens IgG Definerer reumatoid artrit som en autoimmun sygdom Hos ≈75% i forløbet Op til 15 år før sygdomsdebut Vigtig ved diagnostik, klassifikation og prognose Ikke markør for sygdomsaktivitet (måles ikke igen, hvis tidligere positiv) Ses også ved Andre sygdomme f.eks. morbus Sjøgren 75-95% og SLE 15-35% Hos raske ≈ 4% blandt unge Op til 25% blandt ældre

Anti-CCP Autoantistof rettet mod citrullinerede peptidkæder på proteiner Høj specificitet (95%), sensitivitet som for reumafaktor Vigtig ved diagnostik, klassifikation og prognose Ikke markør for sygdomsaktivitet (måles ikke igen, hvis tidligere positiv) Hensvold AJ et al, Ann Rheum Dis 2016; doi:10.1136/annrheumdis-2015-208980

Case 29 årig kvinde med: 2,5 måned med artralgier af albuer, hænder, knæ, ankelled og tæer. Desuden tidligere morgenstivhed, men nu konstant hele døgnet. Seneste ti dage med tiltagende væskeophobning i kroppen, særligt omkring ekstremiteter, hænder og fødder samt hævede spytkirtler. Ulcera i kindslimhinde samt skorpetendens i næsen. Hævede lymfekirtler. Træthedsfornemmelse. Ingen infektioner førend aktuelle. Ingen skovflåtbid, ikke kendt med psoriasis. Tidligere haft problemer med seneskedehindebetændelse og betændte hårsække. Tåler solen. Ingen alopeci, problemer med tørre øjne og røde øjne, særligt venstre, bruge kunstige tåredråber/øjendråber.

Case Objektivt Extrem: OE: Ømhed af begge håndled samt 1. MCP-led bilat. samt 2.-4. fingers PIP-led med tegn til synovit i alle nævnte led. Bekræftes på ultralydsscanning med tydelig fortykket synovia, dog uden større doppleraktivitet med væske og overliggende subcutis. UE: Samtlige led palperet igennem med fund af deklive ødemer samt ledhævelse over begge ankelled. Bekræftes ligeledes med artrit på ultralydsscanning. Hud: Stramt bundet hud på både hænder og fødder. Huden på hænderne stram helt op til albuen grundet underliggende væske. Ingen negleforandringer.

Case Hb 6,9 Leukocytter på 3,8 Trombocytter 182 Albumin 33 Creatinin 73 Normale levertal Suppl. Undersøgelser?

Antinukleære antistoffer (ANA) Metode: Indirekte immunfluorescens ANA (HEp-2) er ”gylden standard” Screening for autoantistoffer med sensitiv metode (Indirekte immunfluorescens, HEp-2 celler) Svar angives som immunfluorescensmønster og styrke (OUH: 0 til +++ (semikvantitativ); 160 til >1280 (titer)) Ud fra mønster (”fingeraftryk”) kan evt. forudsiges, hvilke antigener der med størst sandsynlighed er tale om Påviste antistoffer er associeret med bestemte sygdomme og manifestationer Positiv ANA ved kendt sygdom: SLE 95% Medikamentiel LE >90% MCTD >95% Sklerodermi 90% JIA 70% Mb. Sjøgren 60% Dermato/polymyositis 40% Autoimmunguide (3. udgave), Statens Seruminstitut

Videre udredning ved positiv ANA (OUH) http: //kia-ouh-brugerhaandbog.rsyd.dk/kia/brugerhaandbog. Cited on 28.04.17

Antinukleære antistoffer (ANA) Husk ANA styrke + tillægges sjældent betydning Måleusikkerhed, OUH: + ANA ses ofte forbigående hos op til 25% af raske med stigende alder ved andre tilstande (autoimmun thyroideasygdom, infektioner, leversygdom, inflammatorisk tarmsygdom, medicinbivirkninger, cancer) Agmon-Levin N, Ann Rheum Dis 2014;73:17-23

CRP Høj CRP associeret til infektion Normal CRP? CRP >100 mg/l (80% bakteriel infektion) Normal CRP? 3-10 mg/l Mindre infektioner (f.eks. parodontit) Overvægt (IL-6), artrose og AKS (prognostisk betydning?), rygning, diabetes, hormonsubstitution, uræmi, m.v. Alder (eks.: 70 år) Mænd: alder (år)/5: 14 mg/l Kvinder: (alder (år)/5)+6: 20 mg/l Vanderschueren S et al, Eur J Intern Med 2006; 17:430-3 UpToDate ”Acute phase reactants”, topic last updated: Jul 23, 2015 Giles JT et al, Arthritis Rheum 2008;58:2632-41 Kushner I et al, Am J Med 2006;119:166.e17-28 Gabay C et al, NEJM 1999;340:448-54

Erythrocyt sedimentationsreaktion Metode Sedimentation (mm/t) af erythrocytter suspenderet i plasma i et opretstående rør Afhænger af Plasmaviskositet (især fibrinogen) Erythrocytternes form, størrelse og antal Forhøjet immunglobulin, overvægt, nyresygdom, m.v. Øvre normalgrænse (70-årig) Mænd: alder (år)/2: 35 mm/t Kvinder: (alder (år) + 10)/2: 40 mm/t Anæmi: Ved fortynding af blodprøver til hæmatokrit 0,35 vil ESR øges med 25 mm/t Altså: en ”inflammatorisk rask” mand på 70 år med hgb 6,0 mmol/l vil have ESR på omkring 60. UpToDate ”Acute phase reactants”, topic last updated: Jul 23, 2015 Miller A et al, BMJ 1983;286:266 Pawlotsky Y, Am J Clin Pathol 2004;122:802-810

Akut indlagte patienter med reumatologiske sygdomme

Infektion hos reumatologiske patienter Øget risiko ved autoimmune sygdomme tilskrives Sygdommen (dysreguleret immunsystem) Behandling Glukokortikoider (påvirker den antigenpræsenterende celle, T- og B-celler, fagocyterende celler) Konventionelle DMARDs (Eks.: methotrexat, se glukokortikoider) Biologiske DMARDs (specifik virkningsmekanisme) Risiko kan modificeres af forskellige faktorer, f.eks.: Alder, dosis (biologiske DMARDs), kombinationsbehandling, funktionsniveau, komorbiditet Definition, alvorlig infektion Infektion der fører til indlæggelse, intravenøs behandling med antibiotika eller død Ofte bakterielle Opportunistiske infektioner ses (øget relativ risiko, lav absolut risiko) Forskellige foci Eksempler på specifikke infektioner relateret til behandling: Anti-TNF-alfa hæmmere: tuberkulose, HBV- reaktivering Rituximab: JC-virus Tofacitinib (JAK-inhibitor): varicella zoster Carbone J et al, Expert Rev Anti Infect Ther 2011;9:405-13 Lahiri M et al, Best Pract Res Rheumatol 2015;29: 290-305

Infektion hos reumatologiske patienter Systemisk Lupus Erythematosus Hyppig komplikation (omkring 50% af febrile har infektion) Dødsårsag hos 22-55% (især tidligt i sygdomsforløb) Reumatoid artrit Øget infektionsrisiko overfor raske (hazard ratio 2) Velkendt risiko i relation til behandling Hovedregel: Hold pause med DMARD ved infektion

Iatrogen binyrebarkinsufficiens Baggrund: Under maksimal stress dannes 75-150 mg kortisol (20-35 mg prednisolon) 5% af glukokortikoidbehandlede vil ikke reagere med kortisolstigning ved eksempelvis operation. 50% vil have suboptimal respons Insufficiens Mistænkes hvis behandlet med >5 mg prednisolon i over 3 uger Ophør med tilsvarende doser indenfor 3 måneder Patienter med sepsis og cirkulatorisk kollaps, der ikke reagerer på relevant behandling Uforklaret hypotension, ofte samtidig med hyponatriæmi og hyperkaliæmi Kendt primær eller sekundær insufficiens Steroidparaply (forslag): Mindre operationer: ofte ikke behov for dosisøgning Moderate indgreb (eller svær infektion): dosis øges til 15 mg prednisolon (50-100 mg kortisol) Andre situationer: individuel vurdering Synonym: hydrocotison = kortisol; ækvivalens prednisolon 5 mg : hydrocortison 20 mg Medicinsk kompendium, 18. udgave. København: Nyt Nordisk Forlag 2013; p. 2040-2

Case 1 17-årig pige med ledsmerter og ledhævelse svt håndled, skuldre, PIP led og ankler. Udvikler symptomer ca. 3 uger efter hendes far har haft lignende symptomer. CRP på 17, SR på 54, øvrige rheumaprøver negative. Disposition i.f.a. en farmor som har bl.a. RA og psoriasis.

Case 1 I løbet af knap 1 uge remitterer symptomer samtidig med at parvovirus IgM + IgG findes pos. hos både far og datter. Tolket som reaktiv artrit og behandlet vellykket med NSAID. Jeg er i tvivl om tilstanden kræver yderligere undersøgelse eller behandling, eks EKG, øjenundersøgelse, rtg thorax og prednisolon, colchicin?

Case 1 Virusartritis eller reaktiv artritis parvovirus B19 akut viral infektion med reaktivt selvlimiterende forløb. Obs for hududslæt og eksposition fra andre personer i hjemmet eller arbejde. Kan være ledsaget af vaskulitis i huden på UE (sjældent). Reaktiv artritis Obs for forudgående infektioner – gastroenteritis, tonsillitis. Obs for Chlamydia trachomatis Behandling: Analgetisk med kortvarig paracetamol behandling evt. NSAID. Ikke behov for steroid. Colchicin ikke indiceret. Ikke behov for øjenlægevurdering medmindre du mistænker anterior uveitis.

Case 2 Som KBU læge havde jeg en patient der avler kyllinger. Han havde vasket staldene af via højtryksrenser, og får herefter ondt i begge håndled og albuer. Albuerne ses begge hævede, varme, røde og meget ømme.  Han ser an, da han tænker overbelastning. Efter 14 dage ingen bedring. Han kommer i lægehuset, hvor det også tolkes som overbelastning. Han aflaster yderliggere. Efter yderliggere 14 dage ikke megen bedring. Der tages reumaprøver, hvor CRP, SR, anti-CCP og RF alle er normale. Derfor ses yderliggere an i 14 dage. Hefter fortsat igen bedring og der konfereres med reumatolog der ser ham akut og vurderer reumatoid artritis og han sættes i gang med prednisolon behandling med hurtig bedring. Reumatolog utilfreds med det langstrakte forløb før henvisning. Derfor tænker jeg, hvor afgørende skal CRP, SR, anti-CCP og RF være for henv. eller ej?

Case 2 Som udgangspunkt vil reumatologer gerne se patienter med synovitis/artritis hurtigt med subakutte tider. Tidlig behandling med MTX til leddegigt er afgørende for ledprognosen. Især de RF og CCP-antistof positive patienter kan udvikle erosioner uger til måneder efter debut af artritis.

Case 3 Husker desværre ikke denne case så godt, men ønsker en diskussion omkring artrose. Havde en pt. med fejlstilling og hævelse af fingrenes DIP/PIP led, var kommet i løbet af et år, og havde nu problemer med at bruge dem. Rtg. med slitageforandringer og reumablodprøver var normale. Kan en artrose være så kraftig og komme så hurtigt og kan man gøre noget?  

Case 3 Nodal artrose: Kvinder middelaldrende. Familiær disposition. Heperdenske nodoli. DIP og PIP led. Tommelens rodled (CMC-led). Roligt fremadskridende. Knæ + hofteled. Facetled i columna. Progressiv erosiv artrose: Subakut indsættende sjældnere variant af artrose. Hævelse – evt. rødme, smerter i DIP led, PIP-led og CMC leddet. Erosioner som kan ligne dem vi ser ved RA men også ledsaget af degenerative forandringer.

Afklarende spørgsmål til reumatolog Hvornår skal vi henvise pt med a. urica? Hvornår er det tid til hhv. Allop. og Colchicin? Er tilgangen anderledes hvis andre led end 1. tå angribes? Hvad med Colchicin og nyrefkt.? Andre spørgsmål?

Case ANA mønster 5/+++ (nukleært mønster) ds DNA > 200 SSA/SSB positiv Histon negativ LA positiv Cardiolipin og Beta-2 glykoprotein antistof positiv ANCA negativ Komplement forbrug - C3c og C4c nedsat Døgnurin 2,3 gram pr. døgn Rtg. af thorax er i.a. Yderligere udredning?