RATIONEL GERONTO- FARMAKOTERAPI. 2 RATIONEL GERONTO- FARMAKOTERAPI 2. marts 2009 Almen Medicin (Specialeuddannelsen) Erik Skjelbo Overlæge Geriatrisk afd. OUH Svendborg Klinisk lektor SDU Ph.d.

PROGRAM Medicin til ældre Lægemiddel-interaktioner Medicin-gennemgang

LÆGEMIDLER Udvikles på dyr Afprøves på unge Anvendes til ældre

VALG Kirurg Appendicit Mediciner BT 190/100

? Absorption BT 190/100 DM Vd Angina Pectoris 83 år Proteinbinding Levermetabolisme Nyreekskretion Compliance Interaktioner Følsomhed Polyfarmaci Bivirkninger BT 190/100 DM Angina Pectoris 83 år Diuretika Beta-blokker Ca-antagonister ACE ATII

KINETIK Absorption Proteinbinding Syre i ventrikel Blod Flow Absorberende celler Calcium jern thiamin Proteinbinding Albumin Frit lægemiddel Effekt Kumariner sulfonylurinstoffer

Vd. Stiger for lipofile farmaka. Fedt/muskel. Vægt. Diazepam Dynamik Vd Stiger for lipofile farmaka Fedt/muskel Vægt Diazepam Dynamik Følsomhed øges for enkelte stoffer Benzoediazepiner Barbiturater Vitamin K antagonister (AK)

Nedsat syn hørelse motorik COMPLIANCE HOS ÆLDRE Generelt ikke nedsat Psykisk reduktion Nedsat syn hørelse motorik Høj pris Information Få lægemidler Enkel dosering Doserings-æsker Hjemmesygeplejerske Klinisk kontrol

BIVIRKNINGER Hyppigheden er ikke relateret til alder i sig selv, men til forekomsten af sygdomme og almen svækkelse. Disponerende faktorer: Lav vægt Nedsat leverfunktion Nedsat nyrefunktion Polyfarmaci

75-årig kvinde havde for år tilbage blødende mavesår 75-årig kvinde havde for år tilbage blødende mavesår. De sidste uger ledgener, behandlet med Ibuprofen. Indlægges med kvalme og træthed. BT 115/60 p 106 Hb 5,9 S-creatinin 128

Gastroskopi: Esofagitis og kronisk ulcus i ventriklen Urease-test for H. Pylori: Positiv Rp T Omeprazol 20 mg x 2 Rp T Metronidazol 500 mg x 3 Rp T Tetracyclin 500 mg 2x2 i 2 uger

J. Larsen, E. Skjelbo, L. Gram: Lancet; 349:878-879 1997

75 år crea=128 vægt 51 kg

75 år crea=128 vægt 51 kg

FORSIGTIGHED VED NEDSAT NYREFUNKTION Thiazider K-sparende diuretika Kalium ACE Sotalol Digoxin

FORSIGTIGHED VED NEDSAT NYREFUNKTION Lithium Petidin, morfin Fenobarbital Sulfamethizol Ciprifloxacin Aminoglykosider Tetracyclin

KONKLUSION HYDROFILE FARMAKA Kende pt nyrefunktion Ældre har generelt nedsat nyrefunktion Bivirkninger Terapeutisk index, monitorering, nyretoksicitet

METABOLISME PP<0,3 Halver dosis Blood flow falder 30 % Høj-clearence stoffer: Propranolol, Verapamil, Morfin, Nortriptylin Enzym-mængde falder Lav-clearence-stoffer: Tolbutamid, Diazepam, Warfarin, PCT PP<0,3 Halver dosis

Kendskab til eliminations-organers funktion DOSIS TIL ÆLDRE ”50-75 % af normaldosis” Kendskab til eliminations-organers funktion Effektmål

FYSIOLOGISKE ALDERSFORANDRINGER Minutvolumen Organ-gennemblødning CNS-receptorer Glucose-tolerance Tarm-mobilitet Glomerulær sekretion Leverens metaboliske aktivitet Homeostase

Har fået appetitløshed, kvalme og lidt ondt i maven 80 – årig mand med atrieflimmer gennem mange år. Det sidste halve år tendens til hjerteinkompensation. Klarer sig nu dårligere i dagligdagen. Har fået appetitløshed, kvalme og lidt ondt i maven Føler sig mere træt og svag. Børnene oplyser, at deres far undertiden er noget mærkelig og af og til meget forvirret og urenlig. Egen læge mistænker begyndende demens MEDICIN: t. Digoxin 62.5 mikg, 2 x 2 Vægt = 69 kg t. Magnyl 150 mg, 1 x 1 BT = 120/65 t. Sparkal, 1 x 1 P = 58/min Hb = 7.6 s-Creatinin = 172 mikmol/L s – Kalium = 3.0 S – Natrium = 124 TSH = 5.6 ion-Calcium = 1.39

ALDERSFORANDRINGER Manglende evne til at modregulere Individuelle forskelle øges Følsomhed for bivirkninger øges

REDUKTION AF DOSIS? Digoxin Aminoglykosider SSRI Antipsykotika Analgetika Insulin Antihypertensivum

UÆNDRET DOSIS? Furosemid Beta-blokkere Jern Calcium

KONKLUSION Ældre er individuelt meget forskellige Enhver medicinsk behandling er et ”klinisk forsøg” Ældre har generelt nedsat nyrefunktion Seponer hvis muligt – undgå nihilisme

OPMÆRKSOMHED HOS ÆLDRE Digoxin Aminoglykosider Tetracycliner Renal udskillelse Dosis-regulering NSAID Ulcus, Hjerteinsufficiens Antipsykotika TCA Kardielle bivirk, EPS Benzoediazepiner Fald, Konfusion

OPMÆRKSOMHED HOS ÆLDRE Antihypertensiva Ortostatisk BT Thiazider Hyponatriæmi Marevan Øget følsomhed Compliance Metformin Laktatacidose

Polyfarmaci 1 77-årig kvinde Atrieflimmer Kardiel inkompensation Urinsur gigt Knogleskørhed Indsovnings-besvær Obstipation Kronisk Obstruktiv Lungelidelse Urin-inkontinens og hyppige UVI Opereret for collum femoris fractur

Polyfarmaci 2 Medicin: Digoxin Furosemid Moduretic Kaleorid Magnyl Allopurinol Unikalk med D-vitamin Didronate Stesolid Magnesia Laktulose Bricanyl Atrovent Prednisolon Monotrim Paracetamol Nobligan Kodein

INTERAKTIONER Opstår når samtidig anvendelse af to eller flere lægemidler medfører et ændret farmakologisk respons på et eller flere af disse lægemidler. Farmakokinetiske Farmakodynamiske

ABSORPTION Tetracyclin Flurokinoloner al ca mg mælk Bifosfonat Ketoconazol syrehæmmere Warfarin Digoxin Colestyramin Thyroxin

RENAL UDSKILLELSE Penicilin Probenicid Methrotrexat ASA NSAID Thiazid Verapramil Digoxin Diltiazem Kinin Amiodaron

RENAL UDSKILLELSE NSAID Lithium ACE Diuretika Digoxin Diuretika Spironolacton Kalium Amilorid ACE PRØVE NOTER 1

Farmakokinetiske interaktioner Metaboliske Inhibition: Indtræder og ophører hurtigt Direkte kemisk effekt In vitro studier Induktion: Indtræder og ophører langsomt Via proteinsyntese

DEL-KONKLUSION Interaktioner kan opstå overalt på lægemidlets vej gennem kroppen Vigtigst: Absorption Renal udskillelse Metabolisme

TAVLE Hydrofil lipofil

http://www.pharmacology.au.dk/education

FARMAKODYNAMISKE INTERAKTIONER NSAID ACE, Diuretika Beta-blokker Verapamil Diltiazem Tricykliske Adrenalin Antidepressiva Noradrenalin Psykofarmaka Psykofarmaka

DEL-KONKLUSION Farmako-dynamiske Farmako-kinetiske ”Fysiologi” CYP systemet Sæde for mange interaktioner Kan nogle gange forudses Kan ofte ”forklares” Specielle forhold EM/PM og genetik

61-årig kvinde med atrieflimmer, arteriel hypertension og tidligere AMI. Har periodevis ledsmerter Aktuelt i behandling for urinvejs-infektion Medicin: Digoxin Marevan Furix Simvastatin Paracetamol Sulfametizol Indlægges med dysreguleret AK- behandling. INR=8,2.

70-årig mand med incompenseret hjertesygdom, atrieflimmer og polymyalgia rheumatica Medicin: Furix Corodil Prednisolon Digoxin Marevan Har knæsmerter og er begyndt at tage sin kones Ipren

73-årig mand kommer og skal have alle sine recepter fornyet. t 73-årig mand kommer og skal have alle sine recepter fornyet. t.Digoxin, 62,5 mikg 1x3 t Furix 40 mg 1x2 t Spirix 25 mg 1x1 t Cordarone 200 mg 1x2 t Pamol 500 mg 2x4 t Nitrazepam 5 mg 1x1 t Baklofen 25 mg 1x2 t Marevan 5 mg efter skema „Jeg er så træt og har også lidt kvalme. Jeg er også svimmel og har været faldet et par gange. Kan det ikke være al den medicin?”

MEDICIN-GENNEMGANG Medicin-listen Hvad får pt? Patienten Sygdomme, nyre/lever-funktion, kan/vil pt tage medicin? Medicin v patient Fortsat indikation Ny bedre behandling Kinetik, bivirkninger interaktioner, pris Effekt: er målet nået?

Marevan og analgetika ? Paracetamol: Påvirker ikke trombocytfunktionen Daglig dosis > 4 g øger INR Monitorering?

Marevan og analgetika ? NSAID: Hæmmer trombocyt-aggregationen reversibelt Nogle (næppe Ibuprofen) øger INR GI-blødning øges x 3-7

Øgning af INR kan forekomme Marevan og analgetika ? Tramadol: Øgning af INR kan forekomme Morfin: Ingen interaktioner

Interaktioner i praksis Risiko-lægemidler: Alvorlige bivirkninger Lille terapeutisk interval Risiko-behandling: Polyfarmaci Langtidsbehandling Risiko-patienter: Børn og ældre Nedsat nyre- og leverfunktion Genetiske varianter

INDUKTION Rammer CYP uspecifikt, men ikke alle Max virkning efter dage-uger

INDUKTORER Fenemal Fenytoin Primidon Tobaksrøg Perikum Evt behandlingssvigt ved: Warfarin HIV-proteasehæmmere Ciclosporin P-piller

Praktiske forholdsregler konservativ ordinationspraksis reevaluer indikationen og medicinporteføljen med passende intervaller anvend generelt en lav startdosis, særligt for CNS-aktive lægemidler begræns antallet af lægemidler anvend lægemidler, som doseres maksimalt 2 gange dagligt. Fra LMK

Polyfarmaci 1 77-årig kvinde Atrieflimmer Kardiel inkompensation Urinsur gigt Knogleskørhed Indsovnings-besvær Obstipation Kronisk Obstruktiv Lungelidelse Urin-inkontinens og hyppige UVI Opereret for collum femoris fractur

Polyfarmaci 2 Medicin: Digoxin Furosemid Moduretic Kaleorid Magnyl Allopurinol Unikalk med D-vitamin Didronate Stesolid Magnesia Laktulose Bricanyl Atrovent Prednisolon Monotrim Paracetamol Nobligan Kodein

FARMAKODYNAMISKE INTERAKTIONER NSAID ACE, Diuretika Beta-blokker Verapamil Diltiazem Tricykliske Adrenalin Antidepressiva Noradrenalin Psykofarmaka Psykofarmaka

Interaktioner i praksis Risiko-lægemidler: Alvorlige bivirkninger Lille terapeutisk interval Risiko-behandling: Polyfarmaci Langtidsbehandling Risiko-patienter: Børn og ældre Nedsat nyre- og leverfunktion Genetiske varianter

Medicin.dk Interaktionsdatabasen.dk irf.dk

Bivirkninger Hyppighed 5-8 % af indlæggelser på medicinske afd. 2 % af henvendelser til praksis Eksempel: Acetylsalisylsyre 27 indlæggelser pr 1 mio. DDD (1 alvorlig mavesårsblødning pr. 110 kg ASA)

Type A bivirkninger Skyldes farmakologiske reaktioner Relativt hyppige Sjældent alvorlige Forudsigelige Dosisafhængige

Type B bivirkninger Ikke relation til de farmakologiske reaktioner Relativt sjældne Kan være alvorlige Ofte uforudsigelige Kræver særlige dispositioner hos patienten

Indberetningspligt - alle formodede alvorlige eller uventede bivirkninger i de 2 første år af markedsføring desuden: - alle kendte - ikke alvorlige Indberetnings-ret: Lægfolk

”Oversete” bivirkninger

Bivirkninger Profylakse Farmakologisk viden kende bivirkninger og interaktioner Begrænset antal lægemidler rekommandationslister Information til patienten

LIPIDSÆNKENDE LÆGEMIDLER Effekt på 5 år A: Undgå AMI øges 95,9% til 97,3% B: Absolut risiko for AMI reduceres 0,3 % / år C: Risiko for AMI mindskes 34 % D: NNT= 71

80 - årig mand med atrieflimmer gennem mange år 80 - årig mand med atrieflimmer gennem mange år. Det sidste halve år tendens til hjerteinkompensation. Klarer sig nu dårligere i dagligdagen. Har fået appetitløshed, kvalme og lidt ondt i maven Føler sig mere træt og svag. Børnene oplyser, at deres far undertiden er noget mærkelig og af og til meget forvirret og urenlig. Egen læge mistænker begyndende demens.

MEDICIN: t. Digoxin 62.5 mikg, 2x2 t. Magnyl 150 mg, 1x1 t. Sparkal, 1x1 Vægt = 69 kg BT = 120/65 P = 62/min Hb = 7.6 s - Creatinin 172 s - Kalium 3.6 s - Natrium 124 TSH 5.6 ion-Calcium 1.24

LÆGEMIDDEL-INTERAKTIONER Erik Skjelbo Overlæge Ph.D. skjelbo@dadlnet.dk Pharmacon 21-22 oktober 2008

http://www.rhpharm.org/Legemiddelinteraktioner1.pdf

FYSIOLOGISKE ALDERSFORANDRINGER Minutvolumen Organ-gennemblødning CNS-receptorer Glucose-tolerance Tarm-mobilitet Glomerulær sekretion Leverens metaboliske aktivitet Homeostase

ALDERSFORANDRINGER Manglende evne til at modregulere Individuelle forskelle øges Følsomhed for bivirkninger øges

70-årig mand med incompenseret hjertesygdom, atrieflimmer og polymyalgia rheumatica Medicin: Furix Kaleorid Corodil Prednisolon Digoxin Marevan Har knæsmerter. Står i skranken og spørger efter Ipren

61-årig kvinde med atrieflimmer, arteriel hypertension og tidligere AMI. Har periodevis ledsmerter Aktuelt i behandling for urinvejs-infektion Medicin: Digoxin Marevan Furix Simvastatin Paracetamol Sulfametizol Indlægges med dysreguleret AK- behandling. INR=8,2.

Marevan og analgetika ? Paracetamol: Påvirker ikke trombocytfunktionen Daglig dosis > 4 g øger INR Monitorering?

Marevan og analgetika ? NSAID: Hæmmer trombocyt-aggregationen reversibelt Nogle (næppe Ibuprofen) øger INR GI-blødning øges x 3-7

Øgning af INR kan forekomme Marevan og analgetika ? Tramadol: Øgning af INR kan forekomme Morfin: Ingen interaktioner

73-årig mand kommer og skal have alle sine recepter fornyet. t 73-årig mand kommer og skal have alle sine recepter fornyet. t.Digoxin, 62,5 mikg 1x3 t Furix 40 mg 1x2 t Spirix 25 mg 1x1 t Cordarone 200 mg 1x2 t Pamol 500 mg 2x4 t Nitrazepam 5 mg 1x1 t Baklofen 25 mg 1x2 t Marevan 5 mg efter skema „Jeg er så træt og har også lidt kvalme. Jeg er også svimmel og har været faldet et par gange. Kan det ikke være al den medicin?”

Kalium

INTERAKTIONER A B EFFEKT Digoxin Furosemid Verapamil Øget effekt af A Diltiazem NSAID Prednisolon

http://www.pharmacology.au.dk/education/ http://www.rhpharm.org/Legemiddelinteraktioner1.pdf

FYSIOLOGISKE ALDERSFORANDRINGER Minutvolumen ↓ Organ-gennemblødning ↓ CNS-receptorer ↓ Glukose-tolerance ↓ Tarm-mobilitet ↓ Glomerulær sekretion ↓ Leverens metaboliske aktivitet ↓ Homeostase ↓

POLYFARMACI HYPPIGHED N=470.000 1 år 33 % fik ingen recept 33 % fik 1 lægemiddel 15 % fik 2 lægemidler 18 % fik 3 eller flere lægemidler

POTENTIELLE LÆGEMIDDEL-INTERAKTIONER 16 % af alle, som fik 2 eller flere lægemidler 3 % af 20-39 år 11 % af 60-79 år 36 % af > 79 år Bjerrum, L. UfL 2004

INTERAKTIONER HYPPIGHED 100 indlæggelser 10 lægemiddelrelaterede <1 lægemiddel-interaktion Hallas, J.

KLASSIFIKATION Farmakokinetiske Absorption Proteinbinding Leveromsætning Biliær sekretion Renal udskillelse

KLASSIFIKATION Farmakodynamiske Receptor Væske- og elektrolytbalance

79-årig kvinde indlægges pga 79-årig kvinde indlægges pga. svimmelhed gennem nogle dage og efter fald i hjemmet. Medicin: Anafranil 25 mg x 3 Pacisyn 25 mg x 1 Sparkal 50 mg x 1 Seroxat 20 mg x 1

S-clomipramin +N-desmetylclomipramin = 790 nmol/l Genotype CYP 2D6: extensive metabolizer UfL 1998, Skjelbo, Brøsen

Har fået appetitløshed, kvalme og lidt ondt i maven 80 – årig mand med atrieflimmer gennem mange år. Det sidste halve år tendens til hjerteinkompensation. Klarer sig nu dårligere i dagligdagen. Har fået appetitløshed, kvalme og lidt ondt i maven Føler sig mere træt og svag. Børnene oplyser, at deres far undertiden er noget mærkelig og af og til meget forvirret og urenlig. Egen læge mistænker begyndende demens MEDICIN: t. Digoxin 62.5 mikg, 2 x 2 Vægt = 69 kg t. Magnyl 150 mg, 1 x 1 BT = 120/65 t. Sparkal, 1 x 1 P = 58/min Hb = 7.6 s-Creatinin = 172 mikmol/L s – Kalium = 3.6 S – Natrium = 124 TSH = 5.6 ion-Calcium = 1.24