FISKEOLIE OG NYREINSUFFICIENS • Skal dialyse patienter spise mere fisk? Fiskeolie og nyreinsufficiens. Skal dialysepatienter spise mere fisk? Præsymposium, De Nordiske Dietistdage København 23/9 2004

PhDstuderende ved Aarhus Universitet. My Svensson, Læge, PhDstuderende ved Aarhus Universitet. Mit navn er My Svensson og jeg er læge på Aalborg Sygehus. Årsagen til at jeg skal tale om netop dette emne er at jeg er i gang med en ph.d som som berører dette emne.

• Baggrund for forskning omkring fisk og hjertekarsygdom • n-3 PUFA- hvad er det? • Baggrund for forskning omkring fisk og hjertekarsygdom • Risikofaktorer for kardiovaskulær sygdom hos patienter i dialyse • OPACH • Kostskema-fiskescore • Foreløbige resultater • Nye studier Jeg har tænkt mig at dele emnet op som sådan. Først lidt alment om n-3 fedtsyrer. Herefter lidt baggrund omkring dette forskningsområde. Noget specifikt omkring risikofaktorer for kardiovaskulær sygdom hos patienter i dialyse. OPACH er mit phd. projekt. Vi bruger et kostskema som jeg vil vise jer og lidt om hvorfor vi mener at netop dette kostskema er rigtigt godt- det har i sikkert synspunkter på kan jeg forstille mig. Til sidst noget om vores foreløbige resultater og den såkaldte fiskescore som vi bruger.

n-3 PUFAs mulige effekter ANTI-ATEROSKLEROTISK ANTI-TROMBOTISK ANTI-INFLAMMATORISK ANTI-ARYTMISK ANTI-HYPERTENSIV Det at n-3 fedtsyrer indlejres i cellemembranerne gør også at der er mange potentielle virkninger af n-3 fedtsyrer. Det vil jeg kort lige nævne.

n-3 PUFA ANTI-ATEROSKLEROTISK • Dyreexperimentelle studier NO, adhesionsproteiner, glat muskel proliferation, eicosanoidmetabolismen, lipider Den anti ateroslerotiske effekten er vist fremforalt i dyreeksperimentelle studier men også angiografiske studie på mennesker har vist mulig regression hæmning af atersoklerose ved indtag af n-3 fedtsyrer. • Humane studier lipider, triglycerider regression af aterosklerose ved beh. med n-3 PUFA

•trombocytaggregation •CABG •dialysegrafter ANTI-TROMBOTISK •trombocytaggregation •CABG •dialysegrafter Man ved at n-3 fedtsyrer hæmmer trombocytaggregation og forlænger blødningstiden. Dte kan være interessant i forhold til en af de hyppigeste problemer vi står overfor med vores dialysepatienter. Problemer med dialyseadgang den hyppigeste årsag til hospitalisering hos dialysepatienter. 75% af kunststofgrafter bliver tromboserede inom 1 år. Nyligt mindre studie viste at efter tilskud med 4g fiskeolie var 75% fra for trombose i den gruppe der fik fiskeolie det var kun 15% i den anden gruppe.

•eicosanoidmetabolismen •nedsat produktion af ANTI-INFLAMMATORISK •eicosanoidmetabolismen •nedsat produktion af cytokiner, TNF, interleukiner •nedsat leukocyt kemotaxis Påvirker eicosanoidmetabolismen i antiinflammatorisk retning skift til andre prostaglandiner og leukotriener.

ANTI-INFLAMMATORISK •forhøjet CRP kan bruges som riskomarkør •CRP hos HD pt. prognose

ANTI-ARYTMISK •nedsat HRV associeret med pludselig død •n-3 PUFA har effekt på HRV hos raske mænd •n-3 PUFA har effekt på HRV efter AMI •dialysepatienter har nedsat HRV øges med n-3PUFA

ANTI-HYPERTENSIV • BT sænkende effekt af n-3 PUFA er veldokumenteret • Mindre fald i BT, 3-4 mmHG

n-3 fedtsyrer Indhold i fisk og indtag i befolkninger g n-3/100 g fisk Makrel: 2-5 g Sild: 2-3 g Laks: 1-2 g Ørred: 1 g Torsk: 0.2 g Rødspætte: 0.2 g n-3 indtag i populationer Inuit: 10-14 g/dag Japan: 3 g/dag Norge: 1-2 g/dag USA: 0.1 g/dag Danmark: 0.15 g/dag

MORTALITET HOS HD-PT • 20% på et år • 50-60% af tilfælde pga. kardiovaskulær sygdom

CVD hos hæmodialysepatienter Traditionelle risikofaktorer Risikofaktorer relateret til uremi

Traditionelle risikofaktorer •Rygning •Fysisk inaktivitet •Hypertension •Hypertriglyceridemi •Lav HDL, høj LDL •Arvelige faktorer

Risikofaktorer relateret til uremi •Kronisk inflammatorisk tilstand med forhøjet CRP • Forhøjet homocystein • Forhøjet Lp(a) • LDL-størrelse • Forstyrrelser i calciumstofskiftet • Uremiske toxiner?

Lav cholesterol • <3.88 mmol/l • tyder på malnutrition • tyder på kronisk inflammation • prediktor for mortalitet

n-3 polyumættede fedtsyrer som sekundær profylakse mod kardiovaskulære episoder hos patienter i kronisk hæmodialyse- behandling OPACH

HYPOTESE n-3 PUFA nedsætter forekomsten af kardiovaskulære episoder og hjertedød hos patienter i kronisk hæmodialyse med tidligere påvist kardiovaskulær sygdom

INKLUSION 200 patienter • i behandling med HD minimum 6 måneder • tidligere dokumenteret kardiovaskulær sygdom

EKSKLUSIONSKRITERIER • malign sygdom • patienter der ikke kan gennemføre studiet

Journalgennemgang Opfylder ikke inklusionskriterier Muligt at inkludere Ønsker ikke at deltage Inklusion Randomisering Placebo n-3 PUFA

BLODPRØVER KLINISK KONTROL •ved inklusion •3 måneder •12 måneder •24 måneder

• Lipidstatus • ApoB, Lp(a) • Homocystein • Adhesionsproteiner • Troponin T • Fibrinogen, CRP • PAI-1 • EPA, DHA

ENDEPUNKTER • PRIMÆRE 1. AMI 2. Ustabil angina pectoris 3. TCI 4. Apoplexia cerebri 5. Nytilkommen PAD 6. Mors •SEKUNDÆRE 1. Effekt på heart rate variability 2. Trombosering/stenosering af dialysegraft

OMACOR • 2 kapsler dagligt • gerne sammen med måltid • undgå varme drikke

• registreret som medicin i mange lande, men ikke i Danmark OMACOR, forts • 92% EPA, DHA • registreret som medicin i mange lande, men ikke i Danmark • sammenlignet med andre præparater i alm. håndkøb, højere indhold af EPA og DHA 2 kapsler svarer til 6 almendelige fiskeoliekaplser.

BIVIRKNINGER? • Gastrointestinale • Fiskeopstød

Hvordan måles COMPLIANCE? Tale med patienten. Tælling af kapsler. Måle en koncentration.

• Trombocytter 11 dage • Granulocytter 1-2 uger • Fosfolipider dage n-3 PUFA indhold i forskellige celler afspejler fiskeindtag • Trombocytter 11 dage • Granulocytter 1-2 uger • Fosfolipider dage • Fedtvæv 6 mån-1 år

KOSTSKEMA • Fiskescore • Valideret

Example: Total score = 9 Study: Total score 2 - 12

FISKESCORE • Fisk til frokost+ Fisk til middag=FISKESCORE • Min 2, max 12 • 1 spiser aldrig fisk 2 spiser fisk en gang per måned 3 spiser fisk to til tre gange per måned 4 spiser fisk en gang per uge 5 spiser fisk to til tre gange per uge 6 spiser fisk hver dag

NYE STUDIER

Association of fish intake and survival in a cohort of incident dialysis patients. Kutner et al Am J Kidney Dis 2002; 39: 1018-1024. • 216 patienter(HD+PD) • evalueret ved inklusion med 24 timers kostskema samt dagbog for tre dage • gentagelse af dagbog for 3 dage efter 1 år

•Patienterne blev delt op i ”fish eaters” og ”non-fish eaters” • herefter fulgt i tre år med henblik på overlevelse • af betydning for overlevelse var: alder, HD, anden kardiovaskulær sygdom, lav SF-36, albumin og indtagelse af fisk.

The effect of n-3 Fatty Acids on Plasma Lipids and Lipoproteins and Blood Pressure in patients with CRF Svensson M, Christensen JH, Sølling J and Schmidt EB. Am J Kidney Dis 44:77-83,2004. .Så vil jeg til at begynde med fortælle lidt om den artikel der i juli måned bliver publiceret i American Journal of Kidney Disease. Det er interessant for jer derfor at den omhandler effekten af fiskeindtag samt tilskud med fiskeolie hos patienter med kronisk nyreinsufficiens der endnu ikke er dialysekrævende.

BAGGRUND: •Patienter med kronisk nyreinsufficiens har øget forekomst af hjertekarsygdom •n-3 PUFA har tidligere vist lipidsænkende effekt hos nyreraske •n-3 PUFA har tidligere vist blodtrykssænkende effekt hos nyreraske Som I allerede ved så har patienter med kronisk nyreinsufficiens en øget forekomst af hjertekarsygdom hvilket er den altovervejende årsag til en betydelig overdødlighed. Fiskeolie har tidligere vist gunstig effekt med ffa en reduktion af triglycerider på 20-30 %. Den blodtrykssænkende effekten er også veldokumenteret men lille 2-4 mm Hg. Virkningen hos patienter med nyreinsufficiens er ikke tidligere undersøgt.

64 patienter med kronisk nyreinsufficiens, MATERIALE: 64 patienter med kronisk nyreinsufficiens, defineret som kreatinin 150-400 μmol/L. Patienterne blev rekrutteret i nyremedicinsk ambulatorium. Kronisk nyreinsufficiens var defineret som en kreatinin 150-400 μmol/L. Patienterne skulle være stabile det vil sige at der var ikke planlagt opsart af dialyse indenfor den næste 3 måneder.

Randomiseret til behandling med n-3 PUFA eller placebo i 8 uger Interventionen bestod af n-3 PUFA, hvilket var 4 kapsler med pikasol dagligt svarende til 2.4 g n-3 PUFA. Dette skal fex sammenlignes med Omacor der indeholder 1 g per kapsel så de er næsten tilsvarende vad vores patienter får i OPACH. Placebo bestod af olivenolie. Varighed af behandlingen var 8 uger.

•n-3 PUFA bestemmelse i granulocytter og fedtvæv •24-timers BT-måling •Kostskema •Blodprøver •n-3 PUFA bestemmelse i granulocytter og fedtvæv •24-timers BT-måling Patienterne fik foretaget det samme kostskema som vi har til vores patienter med den så kaldte fiske score med en samlet vurdering af fiskeindtag. Herudover fik de målt indhold af n-3 PUFA i granulocytter-som i sikkert husker far tidligere så indlejres n- 3 PUFA i cellemembranerne og afspejler derfor fiskeindtag svarende til den enkelte celle levetid. For granulocytter 1-2 uger og for at vurdere langtidsindtag en biopsi fra glutealregionen med udtagelse af fedtvæv. Dette afspejler fiskeindtag 6 måneder til 1 år. Inge vil du ikke kort lige fortælle lidt om hvrfan såden en biopsi den foregår. Patienterne fik desuden foretaget en 24-timers BT måling.

Her ser i de basale data for patienterne Her ser i de basale data for patienterne. Der var 6 patienter der udgik af forskellige årsager, bivirkninger og anden sygdom. 58 patienter fuldførte studiet. Grupperne var ligeligt fordelt med hensyn til køn og alder, de fleste havde hypertension og mere end to tredjedele fik flere en to antihypertensive. Som i kan se var det en tendens til at flere fik statiner i n-3 PUFA gruppen men dette var ikke statistisk signifikant. Her se i bare fordelingen af patientens grundlæggende nyresygdom i de to grupper.

Opdeling i grupper efter indtagelse af fisk • spiser fisk<1gang/uge • spiser fisk mindst 2 gange/uge SÅ delte vi patienterne op efter fiskeindtag- vurderet ud fra kostskemaet. Læser op.

Her kan i se data på patienterne delt op i disse tre grupper Her kan i se data på patienterne delt op i disse tre grupper. Dette er så baseline data dvs. patienternes udgangsværdier. Viser low<1 gang per uge, medium 1 gang/uge og high mindst 2 /gange /uge. Man kan så se at det er forskel i HDL cholesterol så at dem der spiser mere fisk har en højere HDL cholesterol end dem der spiser lidt. Man kan også se en tendens til lavere triglycerider bland dem der spiser meget fisk. Som man kan se her så stiger inholdet af EPA og DHA i granulocyter med stigende indtag af fisk. I fedtvæv stiger det også og er højsignifikant. Det er ingen forskel i blodtryk.

Her kan vi så se før og efterværdier i n-3 PUFA gruppen og i kontrolgruppen. Det er signinfikant forskel med fald i triglycerider i den gruppe der fik n-3 PUFA sammenlignet med kontrolgruppen. Det er desuden en signifikant stigning i HDL i den gruppe der fik n-3 PUFA sammenlignet med kontrolgruppen. Det er ingen forskel i LDLcholesterol eller totalcholesterol. Det er ingen forskel på 24 timers BT-måling i dag eller nat værdier systolisk eller diastoliske værdier. Som forventet er det en stigning i inholdet af EPA og DHA i granulocytter. Nor man ser på dette så er det angivet i % af total mængde fedtsyrer så en stigning sig tal- uførændret i kontrolgruppen. Det var ingen forskel i kreatinin eller størrelsen af patienternes proteinuri. Spørgsmål til dette?

n-3 fedtsyrer til hjertepatienter: Hjerteforeningens anbefaling ”Hjerteforeningen anbefaler patienter med hjertesygdom (blodprop i hjertet, hjertekrampe, ballonudvidelse og bypass-operation) at spise ca 300 g fed fisk om ugen. Hvis man ikke spiser 300 g fed fisk om ugen anbefales hjertepatienter at supplere med koncentrerede fiskeoliekapsler svarende til ca 1 g fiskeolie/dag. Det kan tillige anbefales at spise mager fisk”

KONKLUSION • n-3 fedtsyrer har dokumenteret effekt på BT og lipider og andre kardiovaskulære risikofaktorer hos nyreraske • n-3 fedtsyrer har dokumenteret effekt som sekundær profylakse post AMI • n-3 fedtsyrer har gunstig effekt på HDL og triglycerider hos patienter med nyreinsufficiens • observationelle data tyder på at fiskeindtag hos patienter i dialyse er forbundet med en bedre overlevelse

KONKLUSION forts. • n-3 fedtsyrer kan tilføres via kosten eller som kosttilskud • n-3 fedtsyrer er uden væsentlige bivirkninger • et interventionsstudie med n-3 fedtsyrer til patienter i HD er på vej