Brugen af glukose-sænkende medicin og risikoen for at udvikle cancer: relation til behandlings-længde og kumuleret dosis Charlotte Andersson, stud. med. I samarbejde med professor Allan Vaag, overlæge Gunnar Gislason og professor Christian Torp-Pedersen Charlotte Andersson (ca@heart.dk)

Baggrund Retrospektive epidemiologiske studier har indikeret at brugen af insulin øger risikoen for cancer – muligvis pga. stimulering af IGF-1 receptoren. In vitro: Insulinanalogen glargine (Lantus) har en højere affinitet for IGF-1 receptoren end human insulin. Overvægt og muligvis højt blodsukker er i sig selv forbundet en øget risiko for udvikling af cancer. Charlotte Andersson (ca@heart.dk)

Baggrund Et studie baseret på Det Danske Diabetesregister viste fluktuation af risiko for cancer over tid. Formålet med nærværende studie var at: 1. Sammenligne risikoen for cancer ved brug af forskellige insulinpræparater og perorale anti-diabetika i den Danske befolkning, og 2. At belyse risikoen for cancer over tid og relation til kumulerede doser for individuelle insulin-præparater og perorale anti-diabetika. Carstensen et al., Diabetologia, 2010 (abstract)

Metode Landspatientregisteret (LPR) Lægemiddelstatistikregisteret CPR register Hele Danmarks befolkning ≥ 35 år i 1997 Aldrig haft cancer Aldrig brugt anti-diabetika. Fulgt til slutning af 2008, censureret ved død eller incident cancer. Brugen af glukose-sænkende medicin opdateret dagligt. Charlotte Andersson (ca@heart.dk)

Statistik Poisson regressions modeller Samtlige individer inkluderet i 1997, eksponeringsstatus for anti-diabetika opdateret daglig. Justeret for kalenderår, alder, køn og komorbiditet (Charlson comorbiditetsindex); årlig opdateret. Tiden opdeltes i hele år for kontroller Præspecificerede intervaller for cases: 30 dage, 90 dage, 180 dage, 365 dage, 2 år, 3 år, 4 år, 5 år, 6 år, 7 år… 12 år efter behandlingsstart Charlotte Andersson (ca@heart.dk)

Resultat Ingen tidligere brug af glukose-sænkende medicin ≥10 år i 1997 n=4,614,807 Ingen tidligere brug af glukose-sænkende medicin n=4,531,851 Ingen tidligere cancer n=4,404,044 Endelig population Alder ≥35 år i 1997 n=2,652,450 Resultat Charlotte Andersson (ca@heart.dk)

Resultat 11,738 cancers 263,931 cancers (8.4%) (10.5 %) 138,466 individer med glukose-sænkende medicin 637,975 person-år 57% mænd; 57.4 (±12.2) år 11,738 cancers (8.4%) Incidence rate = 18.4 /1000 person-år 2,513,984 individer i kontrolgruppen 26,274,904 person-år 48% mænd; 55.4 (±14.2) år 263,931 cancers (10.5 %) Incidence rate = 10.0 /1000 person-år Charlotte Andersson (ca@heart.dk)

Kumulativ eksponering Resultat Type insulin Kumulativ eksponering (person-år) Human insulin: Actrapid (hurtigvirkende) Human insulin 14,137 Mixtard (middelvirkende) 20,580 Insulatard (langtidsvirkende) 58,553 Insulin analoger: Novomix (middelvirkende) Insulin aspart 16,155 Novorapid (hurtigvirkende) 7,378 Humalog Mix (middelvirkende) Insulin lispro 501 Humalog (langtidsvirkende) 842 Lantus (langtidsvirkende) Insulin glargine 1,927 Levemir (langtidsvirkende) Insulin detemir 2,505 Perorale stoffer: Sulfonylureastoffer - 290,932 Metformin 272,137 Glitazoner 13,736 Charlotte Andersson (ca@heart.dk)

Human insulin Insulatard Mixtard Actrapid Charlotte Andersson (ca@heart.dk)

Insulin analoger Lantus (insulin glargine) Levemir (insulin detemir) Novorapid (insulin aspart) Novomix (insulin aspart)

Perorale stoffer Sulfonylureastoffer Metformin Glitazoner Charlotte Andersson (ca@heart.dk)

Resultater Vi fandt ingen sammenhæng mellem øgende kumulative doser af respektive stof og øgende risiko for cancer. Charlotte Andersson (ca@heart.dk))

Resultater – overordnet relativ risiko Human insulin Insulin aspart Insulin lispro Insulin glargine Insulin detemir (Referencegruppe: Alle individer som ikke får de pågældende præparat) Charlotte Andersson (ca@heart.dk)

Styrker Begrænsninger Komplet, nationalt studie, op til 12 års opfølgning. Begrænsninger Retrospektivt, registerbaseret Mangler data på en række vigtige variable, så som vægt, familiære dispositioner, rygning, kost og motion. Relativt lille eksponeringstid for nogle præparater, heriblandt Lantus ®. Charlotte Andersson (ca@heart.dk)

Konklusion Brugen af de fleste slags glukose-sænkende medicin er associeret med en øget RR for cancer i forhold til baggrundsbefolkningen. Risikoen er markant øget lige efter behandlingsstart, falder hurtig over tid. Der er ingen sammenhæng mellem stigende kumulative doser og risikoen for cancer. Charlotte Andersson (ca@heart.dk)

Konklusion Tidligere øgning i relativ risiko for cancer associeret med brugen af glukose-sænkende medicin til dels drevet af confounding-by-indication? Flere studier som søger at belyse denne hypotese er ønskværdige. Charlotte Andersson (ca@heart.dk)