Angioødem – udredning og behandling Eva Rye Rasmussen Køge Sygehus Øre-næse-hals kirurgisk afdeling

Hvad er angioødem? pludseligt opstået lokaliseret ofte asymmetrisk hævelse af hud og slimhinde, som skyldes forbigående øget endotelpermeabilitet med plasmaekstravasation i den dybe del af dermis og subcutis/submucosa [1]

Karakteristika [1] Varierer i sværhedsgrad Oftest ansigt og genitalia, men også ekstremiteter, luftveje og abdomen Hovedparten af patienter med angioødem har ledsagende urticaria Selvlimiterende indenfor timer til dage

Epidemiologi Befolkningsundersøgelse fra Danmark: Livstidsprævalens for angioødem på 7,4% (selv-rapporterede data) [2]. Hereditært angioødem ca. 1,41 pr 100.000 indbyggere [3]

Klassifikation Angioødem Urticaria < 6 uger Idiopatisk Infektion Med urticaria Uden urticaria Urticaria < 6 uger Urticaria > 6 uger Normal C1-inhibitor aktivitet C1-inhibitor aktivitet < 30-50 %   Spontant Idiopatisk Medfødt - Hereditært angioødem med normal C1-inhibitor (familiært østrogen-afhængigt angioødem) - Ukendt genetisk årsag Medfødt   Infektion Infektion HAE type I (Nedsat C1-inhibitor koncentration)   Pseudoallergisk - nonsteroide antiinflammatoriske præparater, morfika, kontrastmidler m.fl. Fysikalsk - Dermografisme - Kulde - Kolinergt - ultraviolet lys - Tryk - Vand - Fysisk anstrengelse   Erhvervet - Idiopatisk angioødem Medicin-udløst (f.eks. angiotensin converting enzyme-inhibitor, nonsteroide antiinflammatoriske præparater) HAE type II (Dysfunktionel C1-inhibitor)   Allergisk Erhvervet C1-inhibitor mangel (øget C1-inhibitor katabolisme) Autoimmun sygdom

Klassifikation Angioødem Urticaria < 6 uger Idiopatisk Infektion Med urticaria Uden urticaria Urticaria < 6 uger Urticaria > 6 uger Normal C1-inhibitor aktivitet C1-inhibitor aktivitet < 30-50 %   Spontant Idiopatisk Medfødt - Hereditært angioødem med normal C1-inhibitor (familiært østrogen-afhængigt angioødem) - Ukendt genetisk årsag Medfødt   Infektion Infektion HAE type I (Nedsat C1-inhibitor koncentration)   Pseudoallergisk - nonsteroide antiinflammatoriske præparater, morfika, kontrastmidler m.fl. Fysikalsk - Dermografisme - Kulde - Kolinergt - ultraviolet lys - Tryk - Vand - Fysisk anstrengelse   Erhvervet - Idiopatisk angioødem Medicin-udløst (f.eks. angiotensin converting enzyme-inhibitor, nonsteroide antiinflammatoriske præparater) HAE type II (Dysfunktionel C1-inhibitor)   Allergisk Erhvervet C1-inhibitor mangel (øget C1-inhibitor katabolisme) Autoimmun sygdom

Angioødem med akut urticaria Medieret af histamin fra degranulerende mastceller og basofile Oftest idiopatisk IgE-medieret allergisk angioødem evt. i kombination med anafylaktisk shock

Hos børn ses infektioner/infestationer som hyppig årsag til angioødem (57% af patienter). [4,5] Mekanismen uklar. EBV, streptokok, Parvovirus B19 og gastroentestinale infektioner [5]

Pseudoallergisk: Morfin, røntgenkontrast-stoffer, NSAID m. fl Pseudoallergisk: Morfin, røntgenkontrast-stoffer, NSAID m.fl. kan forårsage direkte degranulering af mastceller. Ikke type 1 allergi, men intolerans via andre non-allergiske mekanismer såsom hæmning af cyclooxygenase [6-8] Derfor kan man f.eks. Ikke lave blodprøver eller provokationsforsøg som ved mistanke om type-1 allergi

Klassifikation Angioødem Urticaria < 6 uger Idiopatisk Infektion Med urticaria Uden urticaria Urticaria < 6 uger Urticaria > 6 uger Normal C1-inhibitor aktivitet C1-inhibitor aktivitet < 30-50 %   Spontant Idiopatisk Medfødt - Hereditært angioødem med normal C1-inhibitor (familiært østrogen-afhængigt angioødem) - Ukendt genetisk årsag Medfødt   Infektion Infektion HAE type I (Nedsat C1-inhibitor koncentration)   Pseudoallergisk - nonsteroide antiinflammatoriske præparater, morfika, kontrastmidler m.fl. Fysikalsk - Dermografisme - Kulde - Kolinergt - ultraviolet lys - Tryk - Vand - Fysisk anstrengelse   Erhvervet - Idiopatisk angioødem Medicin-udløst (f.eks. angiotensin converting enzyme-inhibitor, nonsteroide antiinflammatoriske præparater) HAE type II (Dysfunktionel C1-inhibitor)   Allergisk Erhvervet C1-inhibitor mangel (øget C1-inhibitor katabolisme) Autoimmun sygdom

Angioødem med kronisk urticaria Ligesom ved akut urticaria identificeres ofte ingen udløsende årsag (spontant/idiopatisk) Infektioner kan give kronisk urticaria og angioødem bl.a. Helicobacter Pylori-infektion [9]

Fysisk stimuli såsom tryk, kulde, varme, UV-lys, vand og fysisk anstrengelse kan udløse angioødem. Mest kendt er dermografisme.

Op til 30% af patienter med kronisk urticaria har autoantistoffer mod tyroidea

Klassifikation Angioødem Urticaria < 6 uger Idiopatisk Infektion Med urticaria Uden urticaria Urticaria < 6 uger Urticaria > 6 uger Normal C1-inhibitor aktivitet C1-inhibitor aktivitet < 30-50 %   Spontant Idiopatisk Medfødt - Hereditært angioødem med normal C1-inhibitor (familiært østrogen-afhængigt angioødem) - Ukendt genetisk årsag Medfødt   Infektion Infektion HAE type I (Nedsat C1-inhibitor koncentration)   Pseudoallergisk - nonsteroide antiinflammatoriske præparater, morfika, kontrastmidler m.fl. Fysikalsk - Dermografisme - Kulde - Kolinergt - ultraviolet lys - Tryk - Vand - Fysisk anstrengelse   Erhvervet - Idiopatisk angioødem Medicin-udløst (f.eks. angiotensin converting enzyme-inhibitor, nonsteroide antiinflammatoriske præparater) HAE type II (Dysfunktionel C1-inhibitor)   Allergisk Erhvervet C1-inhibitor mangel (øget C1-inhibitor katabolisme) Autoimmun sygdom

Bradykinin-medieret angioødem Også kaldet ”non-histaminergt” eller ”bradykinergt” angioødem Medieres af bradykinin, der er et vasoaktivt molekyle tilhørende kontaktaktiverings-systemet [10,11]

ACE-inh udløst

Oftere udløst af medicin, hvoraf ACE-inhibitorer og NSAID nok er de mest kendte, men angioødem er potentiel bivirkning til en lang række af medikamenter [1,5-9,12]. Simvastatin produktresumé Obs: Flere og flere børn behandles for hypertension, diabetes (dipeptidyl peptidase IV)- inhibitorer  flere bradykinerge AE

Angiotensin konverterende enzym-inhibitorer [24-28] Bradykinin nedbrydes blandt andet af enzymet ACE Medikamentel hæmning af ACE  ophobning af bradykinin øget risiko for angioødem

Klassifikation Angioødem Urticaria < 6 uger Idiopatisk Infektion Med urticaria Uden urticaria Urticaria < 6 uger Urticaria > 6 uger Normal C1-inhibitor aktivitet C1-inhibitor aktivitet < 30-50 %   Spontant Idiopatisk Medfødt - Hereditært angioødem med normal C1-inhibitor (familiært østrogen-afhængigt angioødem) - Ukendt genetisk årsag Medfødt   Infektion Infektion HAE type I (Nedsat C1-inhibitor koncentration)   Pseudoallergisk - nonsteroide antiinflammatoriske præparater, morfika, kontrastmidler m.fl. Fysikalsk - Dermografisme - Kulde - Kolinergt - ultraviolet lys - Tryk - Vand - Fysisk anstrengelse   Erhvervet - Idiopatisk angioødem Medicin-udløst (f.eks. angiotensin converting enzyme-inhibitor, nonsteroide antiinflammatoriske præparater) HAE type II (Dysfunktionel C1-inhibitor)   Allergisk Erhvervet C1-inhibitor mangel (øget C1-inhibitor katabolisme) Autoimmun sygdom

Hereditært angioødem[1, 3, 20-23] Dominant antosomal arvelig sygdom: sub-type af de bradykinin-medierede angioødemer Nedsat koncentration eller nedsat funktion af komplement c1-inhibitor Debuterer oftest i barndom eller ungdomsår Eneste symptom kan være mavesmerter (obs. Børn)!! 20% har ingen familieanamnese med HAE.

Kan afficere ekstremiteter, ansigt, luftveje, abdomen, genitalområdet, cerebrum (sjældent)

Erhvervet angioødem[1, 20-23, 30] Sjælden type, primært voksne Sekundært til malignitet eller autoimmun sygdom Sygdomsbilledet ligner hereditært angioødem og er karakteriseret ved øget nedbrydning af c1-inhibitor

Udredning

Akut angioødem uden kendt udløsende faktor: VIGTIGST AF ALT ER EN OMFATTENDE ANAMNESE Hæmatologi Levertal Nyretal CRP Sænkningsreaktion TSH s-tryptase IgE Levertal: Hepatitis C kan give vaskulit og angioødem-lignende billede - og det er også markør for mulig medikamentel reaktion Tryptase: Mål for aktivering af mastceller

Når hævelsen er aftaget og årsagen stadig ikke er klar Test udvælges på basis af symptomatologi!

Røntgen af thorax Thyreoidea-antistoffer HR test ved kronisk urticaria (antistoffer mod IgE/IgErec) Udredning for hereditært angioødem eller erhvervet C1-inhibitor mangel: C1-inhibitor-koncentration og -funktion, C4, C1q)

Fortsat uklart billede: - Videreudredning hos dermatolog

Akut behandling [1,28] Histamin-medieret angioødem evt. med shock: Antihistamin Adrenalin Binyrebark-hormon Bronkodilatatorer? Trakeotomi? Antibiotika?

Bradykinin-medieret akut angioødem [1,5,19-24, 26-27,29,30] C1-inhibitor-koncentrat (Berinert®, Cinryze ®, Ruconest ®) 500-1500 U eller 20 U pr. kg Bradykinin-receptor-antagonist icatibant (Fiazyr ® ), kan gentages efter 6 og 12 timer Nogle patienter oplever effekt af attenuerede androgener (fx danazol) eller tranexamsyre ved optræk til attak

Intubation? Trakeotomi? Danazol ? Tranexamsyre ? Frisk frossen plasma har ingen plads længere Seponering af udløsende medicin...

Langtidsbehandling Er en specialistopgave i dermatologisk regi

Take home messages Angioødem inddeles i: Histamin- og bradykinin-medierede (+/- urticaria) Histamin-medierede responderer på antihistamin, kortikosteroid og adrenalin Bradykinin-medierede responderer på c-1- inhibitorkoncentrat eller bradykinin-receptor antagonist Langtidsbehandling er en væsentlig udfordring og er en specialistopgave Hereditært angioødem er en underdiagnosticeret, alvorlig tilstand

Referencer Rasmussen ER, Bindslev-Jensen C, Bygum A. Angioødem – udredning og behandling. Tidsskr Nor Legeforen nr. 21, 2012; 132: pp. 2391–5 Madsen et al. Epidemiology of non-hereditary angioedema. Acta Dermatol Venereol 2012 Bygum A. Hereditary angioedema in Denmark – a nationwide survey. British J Dermatol 2009 161, pp1153–1158 Krishnamurthy A, Naguwa SM, Gershwin ME. Pediatric angioedema. Clin Rev Allergy and Immunol 2008;34:250–9. Wedi B, Raap U, Wieczorek D et al. Urticaria and infections. Allergy Asthma Clin Immunol 2009; 5:10. Kaplan AP, Greaves MW. Angioedema. J Am Acad Dermatol 2005; 53: 373 – 88, quiz 389 – 92. Frigas E, Park M. Idiopathic recurrent angioedema. Immunol Allergy Clin North Am 2006; 26: 739 – 51. Lerch M. Drug-induced angioedema. Chem Immunol Allergy 2012; 97: 98 – 105. Federman DG, Kirsner RS, Moriarty JP et al. The effect of antibiotic therapy for patients infected with Helicobacter pylori who have chronic urticaria. J Am Acad Dermatol 2003, 49:861-4. Kanani A, Schellenberg R, Warrington R. Urticaria and angioedema. Allergy Asthma Clin Immunol 2011; 7 (suppl 1): S9. Caballero T, Baeza ML, Cabañas R et al. Consensus statement on the diagnosis, management, and treatment of angioedema mediated by bradykinin. Part I. Classification, epidemiology, pathophysiology, genetics, clinical symptoms, and diagnosis. J Investig Allergol Clin Immunol 2011; 21: 333 – 47, quiz 347. Hom KA, Hirsch R, Elluru RG. Antihypertensive drug-induced angioedema causing upper airway obstruction in children. Int J Ped Otolaryngol 2011;1;14-19. Zingale LC, Beltrami L, Zanichelli A et al. Angioedema without urticaria: a large clinical survey. CMAJ 2006; 175: 1065 – 70 Bork K. Hereditary angioedema with normal C1 inhibitor activity including hereditary angioedema with coagulation factor XII gene mutations. Immunol Allergy Clin North Am 2006; 26: 709 – 24. Bygum A, Fagerberg CR, Ponard D et al. Mutational spectrum and phenotypes in Danish families with hereditary angioedema because of C1 inhibitor deficiency. Allergy 2011;66:76-84. Cugno M, Nussberger J, Cicardi M et al. Bradykinin and the pathophysiology of angioedema. Int Immunopharmacol 2003;3:311–7. Sánchez-Borges M, González-Aveledo LA. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and angioedema. Allergy Asthma Immunol Res 2010; 2:195 – 8. Vleeming W, van Amsterdam JG, Stricker BH et al. ACE inhibitor-induced angioedema. Incidence, prevention and management. Drug Saf 1998; 18:171 – 88. Miller DR, Oliveria SA, Berlowitz DR et al. Angioedema incidence in US veterans initiating angiotensin-converting enzyme inhibitors. Hypertension 2008; 51: 1624 – 30. Mahoney EJ, Devaiah AK. Angioedema and angiotensin-converting enzyme inhibitors: are demographics a risk? Otolaryngol Head Neck Surg 2008;139: 105 – 8. Kostis JB, Kim HJ, Rusnak J et al. Incidence and characteristics of angioedema associated with enalapril. Arch Intern Med 2005; 165: 1637 – 42. Peng MM, Jick H. A population-based study of the incidence, cause, and severity of anaphylaxis in the United Kingdom. Arch Intern Med 2004; 164:317 – 9. Zingale LC, Castelli R, Zanichelli A et al. Acquired deficiency of the inhibitor of the first complement component: presentation, diagnosis, course, and conventional management. Immunol Allergy Clin North Am 2006; 26: 669 – 90. Kozel MM, Mekkes JR, Bossuyt PM et al. The effectiveness of a history-based diagnostic approach in chronic urticaria and angioedema. Arch Dermatol 1998; 134: 1575 – 80. Frigas E, Nzeako UC. Angioedema. Pathogenesis, differential diagnosis, and treatment. Clin Rev Allergy Immunol 2002; 23: 217 – 31. Malling HJ, Hansen KS. Anafylaksi. Ugeskr Læger 2005; 167: 664 – 6. Kjær L, Bygum A. Hereditary angioedema in childhood: a challenging diagnosis you cannot afford to miss. Ped Dermatol 2012;1-3

Tak for opmærksomheden