Acetylkolin Noradrenalin Serotonin modulator Hjernens store transmittersystemer 1 Acetylkolin Noradrenalin Serotonin Dopamin Gade

Gade

Kanyler implanteret i n. caudatus Dopamin: agonist og antagonist Acetylkolin: agonist og antagonist Ivan Divac 1972 Gade

To modi: Fasisk (hurtig; og tonisk (langsom; + en tredje: information) og tonisk (langsom; vedvarende; modulering) + en tredje: fasisk modulerende Gade

Dopamin Gade

Hjernestammens modulerende transmittersystemer Locus coeruleus (A6, A4) Spredte neuroner i laterale tegmentum (A1-A3, A5, A7) Raphe kerner (DR, MR) Dorsolaterale tegmentumkerne Pedunkulopontine kerne Ch1-Ch4 i den basale forhjerne Gade

Kemisk struktur ”oxidering” Gade

Gade

Otto Loewis eksperiment, 1921 Vagus- nerven R: Modtager D: Donor S: Stimulation af vagus T: Tid i 5-sek. intervaller Gade

i muskel-endepladen - og i ca. 10-15 % af hjernens Acetylkolin er transmitter i det autonome nervesystem (parasympatisk del) i muskel-endepladen - og i ca. 10-15 % af hjernens neuroner - og med tonisk virkning i omtrent hele kortex Gade

Acetylkolin - fra den kolinerge hukommelseshypotese til opmærksomhed Gade Shinotoh et al., 2000 AG# d417a

- tværsnit fra accumbens (A) til kaudal amygdala (D) Den basale forhjerne - tværsnit fra accumbens (A) til kaudal amygdala (D) Gul: Den udvidede amygdala Rød: Kolinerge cellegrupper Gade

Nukleus basalis (Meynert) 6: Septum (Ch1) 10: Brocas diagonale bånd (Ch2) Juliano, Science 1998, 279: 1653-4

Kronesnit med nukleus basalis neuroner Saper & Chelimsky, 1984 Gade

Nukleus basalis (Meynert) Nissl og histokemisk farvning for acetylkolinesterase Saper & Chelimsky, 1984 #3115b Gade

Saper & Chelimsky, 1984 #3115b Gade

Kolinerg projektion til kortex Gade Selden et al., 1998, Brain 121:2249-57 #a511a Gade

Kolinerg projektion til kortex Gade Selden et al., 1998, Brain 121:2249-57 #a511a Gade

Nukleus basalis: Fra den ”kolinerge demenshypotese” til aricept Krav til kolinerge hypotese (Bartus et al., 1982): Bl.a.: kolinerg blokade hos unge skal ligne * Skopolamin giver hukommelsesdefekter * Fysostigmin reducerer skopolamindefekten Drachman & L., 1974 Gade

1. Ikke specifik for Alzheimers sygdom Problemerne med den ”kolinerge demenshypotese” som forklaring på hukommelsesdefekter ved Alzheimers sygdom 1. Ikke specifik for Alzheimers sygdom Acetylkolin-esterase (PET) (gennemsnit for kortex) letAD PD+dem PD-dem -9% -20% -12% MMSE 22 23 27 Bohnen et al., 2003 #d417c Gade

1. Ikke specifik for Alzheimers sygdom Problemerne med den ”kolinerge demenshypotese” som forklaring på hukommelsesdefekter ved Alzheimers sygdom 1. Ikke specifik for Alzheimers sygdom 2. Dyremodeller tydede snarere på opmærksomhed 3. Andre neurotransmitter-systemer også involveret 4. nbM er blot ét af adskillige områder med degeneration 5. Bedre alternativ forklaring: Tidlig affektion af hippocampus og kortex entorhinalis Gade

Alzheimers sygdom: Topografien i neuropatologiske forandringer Neurofibrillære tangler Gade Van Hoesen & Solodkin, Ann.N.Y.Acad.Sci. 1994,747:12-35

To eksperimenter og en oversigt Nukleus basalis Hvad er de kolinerge projektioners funktion ? To eksperimenter og en oversigt Gade

Aktivitet i nukleus basalis faciliterer reorganisering af kortikale repræsentationskort Gade (Kilgard & Merzenich, Science 1998, 279:1714-8)

Aktivitet i nukleus basalis faciliterer reorganisering af kortikale repræsentationskort Representative map in rat auditory cortex before and after NB stimulation paired with pure tones (300-500/d for ab. 20 days) Kilgard & M., 1998 Gade (Kilgard & Merzenich, Science 1998, 279:1714-8)

Aktivitet i nukleus basalis faciliterer reorganisering af kortikale repræsentationskort Representative map in rat auditory cortex before and after NB stimulation paired with pure tones (300-500/d for ab. 20 days) Kilgard et al., 1998 Gade (Kilgard & Merzenich, Science 1998, 279:1714-8)

Arbejdshukommelse for ansigter fMRI design Furey et al., 2000, Science 290:2315-8 #d418c Ungerleider et al., 1998, Proc.Natl.Acad.USA, 95:883-90; Haxby et a., 2000, NeuroImage 11: 380-391; Furey 1999, 2000

Øgning af kolinerg aktivitet synes at forbedre Kolinerg stimulation og arbejdshukommelse: Konklusion Øgning af kolinerg aktivitet synes at forbedre arbejdshukommelse ved at fokusere perception på de relevante stimuli, især ved indkodning. Aktiviteten i præfrontal kortex er nedsat, fordi behovet for eksekutiv kontrol er mindsket Furey et al., 2000, Science 290:2315-8 #d418c Ungerleider et al., 1998, Proc.Natl.Acad.USA, 95:883-90; Haxby et a., 2000, NeuroImage 11: 380-391; Furey 1999, 2000 Gade

Gade

Hasselmo & Sarter (2011), Neuropsychopharmacology, 36, 52-73 #d410f Gade

Muskarinerg opretholdelse af vedvarende neuron-aktivitet Hasselmo & Sarter (2011), Neuropsychopharmacology, 36, 52-73 #d410f Gade

Nukleus basalis input Amygdala Dopamin-systemet Kortex – især præfrontal kortex o.a. Gade

Kolinerge mekanismer i opmærksomhed Gade

Noradrenalin (norepinefrin) Gade

Kemisk struktur: NA og DA ligner hinanden ”oxidering” Gade

Noradrenalin er transmitter i det autonome nervesystem; sympatisk del - med funktioner i bl.a. stress-respons Gade

Noradrenalin - og transmitter i hjernen udløst fra locus coeruleus Gade

Noradrenalin Locus coeruleus projektion til cerebrum, cerebellum, midthjerne etc. (men ikke striatum) * Få axoner - mange afgreninger * Projektionen er størst til områder med roller i opmærksomhed: fx parietallap, pulvinar, colliculus, frontallap * Både tonisk og fasisk virkning * Tre ”familier” af receptorer Alfa1, alfa2, beta-receptorer Gade

Noradrenalin * Både tonisk og fasisk virkning Regulering af balance mellem fokuseret og fleksibel adfærd (Sammen med DA) Gade

Noradrenalin * Både tonisk og fasisk virkning * stress-reaktivitet Alfa 2 receptor: Høj affinitet for NA Alfa 1 receptor: Lav affinitet for NA Gade

Noradrenalin * Rolle i langtidspotentiering - og emotionel hukommelse Gade

Noradrenalin * Både tonisk og fasisk virkning * Arousal og søvnregulering Søvn: - nedsat fyring i SWS - ophør af fyring i REM-søvn * Teori: ”Netværks-resetting” – ved vigtige stimuli: Afbrydelse af aktivitet i eksisterende netværk; Facilitering af reorganisering til ny hurtig tilpasning Sara, 2005 Gade

Noradrenalin og emotionel hukommelse Amygdala …… Dyreforsøg ….. Strange, Hurlemann, & Dolan, 2003; Strange & Dolan, 2004: Amygdala-modulering af hippocampus er via noradrenerge mekanismer (modvirkes af antagonist - propranolol - – i event-relateret fMRI) AG# a691i Gade

- også retentionen er NA-afhængig fMRI Neutrale ansigter på baggrund af neutrale eller aversive billeder 5 min. senere Sterpenich et al. (2006) J.Neurosci., 26: 7416-23 Gade AG# a691-1a

30 forsøgspersoner skannet - 16 brugt i analyserne Sammenhænge ved genkendelse mellem amygdala-aktivering (ved indkodning), autonom arousal (pupiludvidelse), og aktivering af NA-systemet (locus coeruleus) 30 forsøgspersoner skannet - 16 brugt i analyserne - De andre 14 viste ikke emotionel modulering af hukommelse Individuelle forskelle Cahill og Hamann Sterpenich et al. (2006) J.Neurosci., 26: 7416-23 AG# a691-1a Gade

De Quervain et al. (2007) Nat.Neurosci., 10: 1137-9 Gade AG# a691-1b

International Affective Picture System 435 unge svejtsere med hukommelsesprøve International Affective Picture System 10 neutrale 10 positive 10 negative billeder Genkaldelse efter 10 min.; store individuelle forskelle De Quervain et al. (2007) Nat.Neurosci., 10: 1137-9 Gade AG# a691-1b

435 unge med hukommelsesprøve og gen-bestemmelse ADRA2B-genet: koder for én af noradrenalin-receptorerne. Polymorfi: 2 varianter (”alleler”): med 209 og med 200 basepar (”deletions-varianten”). Del-varianten optræder hos ca. 30% af hvide; ca. 12% af sorte De Quervain et al. (2007) Nat.Neurosci., 10: 1137-9 Gade AG# a691-1b

Noradrenalin Sara, S.J. (2009). The locus coeruleus and Kliniske tilstande: ADHD Depression Angst PTSD Bedste oversigtsartikel: Sara, S.J. (2009). The locus coeruleus and noradrenergic modulation of cognition. Nature Reviews Neuroscience, 10, 211-223 Bedste artikler om NA og frontallapsfunktion: A.F.Arnsten (men svære!) AG# t200b Gade

Serotonin (5-HT) Gade

Serotonin (5-HT) Raphé kerner Tryptofan 5-hydroxytryptofan (5-HTP) 5-hydroxytryptamin (5-HT; serotonin) Raphé kerner Gade

Serotonin (5-HT) Raphé kerner Antidepressive midler Monoamin-oxydase-hæmmere (hæmmer nedbrydning af især NA og 5-HT) Tricykliske antidepressiva (Hæmmer genoptagelse af især NA) SSRI (Hæmmer genoptagelse af 5-HT) Raphé kerner Alle virker med påfaldende lang latenstid (uger) Gade

Social dominans og serotonin i amygdala og orbitofrontal kortex Raleigh et al., 1991, 1996 Grupper med tre voksne hanaber (marekatte), mindst tre hunaber, samt unger Raleigh et al., 1991 #a640a Gade

Betydningen af serotonin for at opnå dominans Social dominans og serotonin i amygdala og orbitofrontal kortex Betydningen af serotonin for at opnå dominans * 12 grupper med dominant han fjernet * Overkrydsede forsøg * SSRI-midler (fluoxetin 2mg/kg/dag) og serotonin-hæmmere) * Adfærdsmonitorering over 8 uger * I alle 12 tilfælde med SSRI blev den behandlede han dominant * I alle 12 tilfælde med serotonin-hæmmer blev den ikke-behandlede han dominant Raleigh et al., 1991, 1996 Gade

Betydningen af serotonin for at opnå dominans Social dominans og serotonin i amygdala og orbitofrontal kortex Betydningen af serotonin for at opnå dominans Typiske sekvens i opnåelsen af dominans (rækkefølge i signifikante forskelle) 1 - ”prosociale” interaktioner” med hunner (fx mere pelsrensning) (fra uge 1) 2 - øget støtte af hunner i koalition mod den anden han (fra uge 2) 3 - gevinst i rivalkampe (fra uge 3) Raleigh et al., 1991, 1996 Gade

Stabile adfærdstræk og serotonin i amygdala og orbitofrontal kortex 16 voksne hanmarekatte med adfærd vurderet gennem flere år: 1) ”Aggression” 2) ”Prosocial adfærd” 3) ”Kooperation” Men, men, men …. Raleigh et al., 1996 Gade

? Nok ikke rigtigt Sammenhængen mellem stabile Stabile adfærdstræk og serotonin i amygdala og orbitofrontal kortex Sammenhængen mellem stabile individuelle forskelle i adfærd og 5-HT2A receptortæthed i 13 forskellige hjerneområder ? Nok ikke rigtigt Aggress. Prosoc. Coop. Posterior orbitofrontal - .74* .86* .65* Medial frontal kortex - .63* .14 - .23 Amygdala - .61* .63* .30 (også temporalpol og hippocampus; øvrige 8 områder: alle NS) Raleigh et al., 1996 Gade

Anatomisk fordeling Trans- af 5-HT receptorer i porter rottehjernen. 1A: Overvejende hippocampus 1B: Subiculum og SN 2A: Kortex Trans- porter 1A 1B 2A Gade

Center of Integrated Molecular Brain Imaging Neurobiologisk Forskningsenhed, Rigshospitalet & Center of Integrated Molecular Brain Imaging Gitte Moos Knudsen Gade

Sensation Seeking (SES) Eysenck Personality Q. (EPQ) Serotonin 5HT2A - receptorer 5HT2A-ligand til PET- studier Personlighedstests: Sensation Seeking (SES) Eysenck Personality Q. (EPQ) MMPI (kort version) SCL-90 NEO-PIR Gade

Vibe Frøkjær Personligheds- trækkene selvdisciplin og vulnerabilitet er forbundet med regional 5-HT2A receptor-tæthed hos normale forsøgspersoner (delskalaer fra NEO-PIR) Gade

Tost & Meyer- Lindenberg, 2010 PNAS Gade

5-HT2A receptorer og arvelighed Lars Pinborg foreløbige data MZ tvilling A MZ tvilling B DZ tvilling A DZ tvilling B R = 0.94 R = 0.56 Gade

Serotonin transporter genet (5-HTT) Polymorfi i promotor-regionen med to alleler (”kort” og ”lang”). Den lange har højere transskription og medfører mere 5-HT genoptag i synapsen og dermed mindre tilgængelig serotonin i synapsen - og mindre ”neuroticisme” AG# 1548d Lesch et al., 1996 Gade

Serotonin transporter genet og fMRI-respons i amygdala ved emotionel ansigtsperception (vrede og frygt) Valg af samme emotion som foroven Sensorimotorisk kontrol- opgave AG# 1548e Hariri et al. (2002) Science 297: 400-3 (Normale fpp.) Gade

Serotonin transporter genet og fMRI-respons i amygdala ved emotionel ansigtsperception (vrede og frygt) Konklusion: Polymorfien udtrykkes mere i hjernemekanismen (den hyperaktive amygdala) end i adfærden Større amygdala-respons i højre amygdala ved kort 5-HTT end ved lang 5-HTT genotype i begge af to uafhængige grupper AG# 1548e Hariri et al. (2002) Science 297: 400-3 Gade

Replikation i ny gruppe Forøget amygdala- aktivitet ved vrede og frygtsomme ansigter hos bærere af s-allel i forhold til l-allel Men ingen sammenhæng med ”harm avoidance” # 1548e Hariri et al. (2005) Gade

Depression: Hypoperfusion i subgenual AC Formindsket volumen af subgenual AC Drevets et al., 1997 Gade

Pezawas et al., 2005; Hariri & Holmes, 2006: Amygdala-cingularis interaktion i angst og depression Pezawas et al. (2005), Nat.Neurosci., 8: 828-834 Hariri & Holmes (2006), TICS Gade

Strukturelle (N:114) og funktionelle (N:94) MR-studier (24 i begge). Pezawas et al., 2005 Strukturelle (N:114) og funktionelle (N:94) MR-studier (24 i begge). Personlighedsmål: ”Harm avoidance” Strukturel og funktionel covarians (”funktionel konnektivitet”) Gade

Pezawas et al., 2005 Statistisk kort – mindre volumen af grå substans hos bærere af S- allel sammenlignet med bærere af L-allel Gade

Hariri & Holmes, 2006 Model for mekanismerne i SERT-S-allel sårbarheden Gade

Akut og kortvarig SSRI-administration til normale fpp. Harmer et al. (2006) Biol. Psychiatry, 59: 816-820 Gade

frygt efter 7 dages SSRI- administration Harmer et al. (2006) Biol. Psychiatry, 59: 816-820 Nedsat fMRI- respons til maskerede ansigter med frygt efter 7 dages SSRI- administration Gade

Gade