Københavns Universitet

Præsentationer af emnet: "Københavns Universitet"— Præsentationens transcript:

1 Københavns Universitet
Angstens neuro- psykologi Anders Gade Københavns Universitet Gade

2 Angst vs. frygt Gade

3 angst GAD SAD PTSD Fobisk angst frygt Gade

4 Disposition: Social angst PTSD ACC: Udslukning og angstregulering
Amygdala: anatomi og formodede funktion – * Insula-forbindelsen * ACC-amygdala-forbindelsen Social angst PTSD ACC: Udslukning og angstregulering Disposition: Gade

5 32 normale forsøgspersoner - ”bred fordeling på STAI”
Baur et al. (2013), Biol. Psychiatry, 73, 85-92 #1549d Gade

6 Gade

7 Information II Stimulus- betydning III Øget opmærk- somhed
Teoretisk model for amygdala-insula interaktion i angst Blå: bottom-up ”salience” bane; Rød: feedback/interoceptiv bane a Aktuel kropstilstand b tilpasning .. autonom feedback c Autonom reaktion I Sensorisk Information II Stimulus- betydning III Øget opmærk- somhed kropstilstand Sensorisk information Baur et al. (2013), Biol. Psychiatry, 73, 85-92 #1549d Gade

8 Frygtbetingning og -aflæring (udslukning)
Kortikal kontrol af amygdala: Hæmmet betingning og faciliteret udslukning fra ventromedial præfrontal kortex / gyrus cingularis anterior ACC-amygdala forbindelsen er også vigtig i andre former for emotions- regulering Gade

9 Milad, M. & Quirk, G. J. (2012). Fear extinction as a model for translational neuroscience: Ten years of progress. Annu. Rev. Psychol., 63, Phelps, E.A. (2009). The human amygdala and the control of fear. In P.E. Whalen & E.A. Phelps (eds.), The human amygdala, New York: Guilford Gade

10 VBM hjernevolumen ved angst og depression
MDD (N:68) MDD + angst (PD, SAD, GAD) (N:88) Angst uden MDD (N:68) NC (N:65) Formindsket volumen hos hele patient- gruppen vs. normale Van Tol et al. (2010), Arch.Gen.Psychiatry, 67, #1032i Gade

11 Social angst Damsa et al., 2009 Gade

12 Kontrol: grim lugt Neutrale ansigter Gade

13 Kontrast: ansigter vs. ’scrambled’ faces
frygt Kontrast: ansigter vs. ’scrambled’ faces vrede glæde + afsky og neutrale Brain Res.Bull.,77, (2008) #1546k Gade

14 Gentili et al. (2008) Brain Res.Bull.,77, 286-292 #1546k
SAD vs. NC STS amygdala insula 3) gyrus fusiformis Gentili et al. (2008) Brain Res.Bull.,77, #1546k Gade

15 Uppsala-studierne af social angst
Fredrikson, Furmark, Tillfors et al.: Uppsala-studierne af social angst PET-skanneren i Uppsala reduceret

16 Mats Fredrikson - i København september 2012
Gade

17 18 patienter med social fobi 6 normale kontrolpersoner
Sammenligning af foredrag med og uden tilhørere, og før og efter behandling reduceret

18 ”Overaktiv” højre amygdala
Symptom-provokation ved social fobi Før behandling: ”Overaktiv” højre amygdala - jo mere amygdala-aktivitet, des mere angst Tillfors et al., Am. J. Psychiatry (2001)

19 Social angst - behandling med effekt medfører nedsat rCBF i peri-amygdale områder i PET- optagelser under foredrag 18 patienter A) Før-efter sammenligning efter behandling i 2 måneder (farvekode: signifikant nedsat CBF) Furmark, 2000; Furmark et al., 2002 Gade

20 Social angst - behandling med effekt medfører nedsat
rCBF i peri-amygdale områder i PET-optagelser under foredrag B) Gruppeforskelle i ændring (CBGT: kognitiv adfærdsterapi; SSRI: citalopram; WL: venteliste) Furmark, 2000; Furmark et al., 2002 Gade

21 Trial II og III: Furmark et al., 2008
Trial I: Furmark et al., 2005 Trial II og III: Furmark et al., 2008 Gade

22 (respons, både SSRI og placebo)
”anxiolytisk” effekt (respons, både SSRI og placebo) SSRI - Non-anxiolytisk Effekt af gentagne undersøgelser Faria et al. (2012) Neuropsychopharmacology, 37, #1546b Gade

23 Rød: Fælles anxiolytisk effekt af SSRI og placebo
Blå: Non-anxiolytisk effekt af SSRI Gul: Effekt af gentagne undersøgelser (alle 4 gr.) Faria et al. (2012) Neuropsychopharmacology, 37, #1546b Gade

24 128 patienter med social angst randomiseret til …
Phenelzine er en MAO- hæmmer Blanco et al. (2010) Arch.Gen.Psychiatry, 67, #1543b Gade

25 Præfrontal kortex: Rolle i angstniveau ved 1) Udslukning 2) Bevidst redefinition af angstens betydning Er der evidens for, at social angst kan skyldes manglende medial frontal kontrol? Gade

26 Paralimbisk aktivering; medial frontal aktivitet nedsat
Lorberbaum et al. (2004), NeuroReport, 15, # 1546f Gade

27 Fasciculus uncinatus ved angst
30 patienter med social angst + 30 NC: Samme fund ved GAD Tromp et al. (2012) Arch.Gen.Psychiatry, 69, # 1547e Nedsat ”fraktionel anisotropi” i f. uncinatus nær orbitofrontal kortex Phan et al. (2009) Biol.Psychiatry, 66, #1547a Gade

28 Tromp et al. (2012) Arch.Gen.Psychiatry,69, # 1547e Gade

29 Korrelation med rACC-amygdala konnektivitet ved implicit emotions-regulering (aversiv forventning)
Tromp et al. (2012) Arch.Gen.Psychiatry,69, # 1547e Gade

30 Generaliseret angst Gade Etkin et al.
(2010) Am.J.Psychiatry, 167, #1547b Gade

31 Post- Traumatic Stress Disorder
Posttraumatisk stressforstyrrelse Post- Traumatic Stress Disorder Gade

32 PTSD Og i resten af sit liv led den unge slange af dybe traumatiske
sår Gade

33 Bøger om posttraumatisk stressforstyrrelse
2005 2004 2003 Gade

34 Gade

35 Gade

36 Krigsneurose KZ-syndrom …
Granatshock Krigsneurose KZ-syndrom … USA fra 1980 (DSM-III): Posttraumatisk stressforstyrrelse (PTSD): En væsentlig stressfaktor Genoplevelse Undgåelse Hyperarousal Gade

37 Posttraumatisk stressforstyrrelse (PTSD): DSM-III-R
En væsentlig stressfaktor Genoplevelse 1) Gentagne og påtrængende erindringer om traumet (mindst 1 af 4) 2) Gentagne drømme (mareridt) om traumet 3) ”Flashbacks” 4) Intenst ubehag ved udsættelse for minder om traumet Undgåelse / 1) Undgåelse af tanker og følelser forbundet med traumet dissociation 2) Undgåelse af situationer, som minder om traumet (mindst 3 af 7) 3) Glemsel for vigtigt aspekt af traumet (psykogen amnesi) 4) Formindsket interesse i væsentlige aktiviteter 5) Følelse af fremmedgjorthed eller afsondrethed fra andre 6) Affektretention 7) Følelse af håbløshed Hyperarousal 1) Søvnforstyrrelser (mindst 2 af 6) 2) Irritabilitet 3) Koncentrationsvanskeligheder 4) Hypervigilitet 5) Overdreven startle-respons 6) Fysiologisk reaktivitet ved udsættelse for minder om traumet (gruppe B i DSM-IV) Varighed mindst 1 måned Gade

38 Den manglende evne til at glemme, og manglende evne til at undertrykke
Den korte PTSD-definition: Den manglende evne til at glemme, og manglende evne til at undertrykke de følelser, som var tilstede ved traumet Gade

39 2 hypoteser om det cerebrale grundlag for PTSD-symptomer
? Vedvarende stress giver øget kortisol-udskillelse, som ødelægger celler i hippocampus Frygtindlæring (klassisk betingning) i hyperaktiv amygdala. Frygten udslukkes ikke pga. hypoaktiv medial frontallap Gade

40 Stress og PTSD: Øget kortisoludskillelse giver hippocampus-atrofi ??
Metaanalyse af 13 studier: Hippocampus er ca 7% mindre hos patienter med PTSD end hos kontroller Smith, 2005, Hippocampus 15: Gurvits et al., 1996 Gade

41 Stress og HPA-aksen: Hypothalamus Hypofysen Binyrerne Gade
Kortikotropinfrigørende faktor (CRF) Hypofysen Adrenokortikotropt hormon (ACTH) Binyrerne Kortisol (fra bark) Adrenalin (fra marv) Gade

42 ”Stress giver hjerneskade !”
Akut virkning: Omvendt U-relation mellem kortisol og hukommelse ? ”Stress giver hjerneskade !” Joëls et al. (2006) TICS, 10, Gade

43 ”Stress giver hjerneskade !”
Akut virkning: Omvendt U-relation mellem kortisol og hukommelse ? ”Stress giver hjerneskade !” Kronisk virkning: Celledegeneration i hippocampus ? Dyreforsøg: Sapolsky et al., 1986 og frem Mennesker: PTSD hos især Vietnamveteraner Gade

44 Væsentligste kritikpunkter / problemer for hypotesen:
Kan dyreforsøgene generaliseres til mennesker ? Ko-morbiditet (f.eks. depression, andre angstlidelser, alkoholisme, stofmisbrug) Ko-morbiditet ……. Gade

45 Ko-morbiditet i 2 prospektive traumestudier
Israel (Shalev & Yehuda, 1998) N: 211 Australien (McFarlane) N: 174 (trafikulykker) Yehuda, McFarlane, & Shalev (1998). Biol. Psychiatry, 12: Gade

46 Ko-morbiditet i Dunedin-kohorten
PTSD ved 26 år (andre diagnoser år) (93/100 % andre diagnoser år) Nye PTSD-tilfælde ved 32 år (andre diagnoser år) (26 af de 27 nye PTSD-tilfælde havde en anden diagnose i alderen år) Koenen et al. (2008). J.Abn.Psychol., 117: #1573c Gade

47 Væsentligste kritikpunkter / problemer for hypotesen:
Kan dyreforsøgene generaliseres til mennesker ? Ko-morbiditet (f.eks. depression, andre angstlidelser, alkoholisme, stofmisbrug) Kortisol er uændret eller formindsket ved kronisk PTSD Akut kortisol ? … Gade

48 Kortisol i blodet ved akut stress og prædiktion af senere (6 mdr
Kortisol i blodet ved akut stress og prædiktion af senere (6 mdr.) PTSD .. Er forhøjet ved senere depression, men ikke ved senere PTSD Yehuda, McFarlane, & Shalev (1998). Biol. Psychiatry, 12: Replikeret i flere senere studier, senest Shalev et al. (2008) Int.J.Neuropsychopharmacol., 11, (N: 155) Gade

49 163 konsekutive civile traumatiserede set på skadestue
Kortisol i plasma akut og 10 dage, 1 måned og 5 måneder senere - PTSD efter 5 måneder Shalev et al. (2008) Int.J.Neuropsychopharmacol., 11, (N: 155) #1584d Gade

50 Væsentligste kritikpunkter / problemer for hypotesen:
Kan dyreforsøgene generaliseres til mennesker ? Ko-morbiditet (f.eks. depression, alkoholisme, stofmisbrug) Kortisol er formindsket ved kronisk (og akut) PTSD Funktionel billeddannelse peger i stedet på en betydning af amygdala og medial frontal kortex / gyrus cingularis ant. – (og små hippocampi er nok alene en risikofaktor) Gade

51 Design: 17 PTSD og 23 non-PTSD tvillingepar (énæggede)
2002 Design: 17 PTSD og 23 non-PTSD tvillingepar (énæggede) PTSD non-PTSD Hippocampusforskel a) replikation Vietnam- veteraner ueksponerede tvillinger b) neurotoksisitet c) genetisk prædisposition (”sårbarhedsfaktor”) Gade #1575a

52 Gilbertson et al., 2002, Nat.Neurosci., 5, 1242-7
Korrelationer mellem volumen af hippocampus og PTSD-sværhedsgrad Tvillinger med PTSD Ueksponerede tvillinger (PTSD-sværhedsgrad er tvillingens) Konklusion: Prædisponerende faktor ! Gade

53 MRI – voxel-baseret morfometri (VBM) - første
9 PTSD tilfælde (8 tidligere; 1 aktuelt) fra Sarin-angrebet i Tokyos undergrundsbane matchede kontroller Eneste sign. forskel: ve. ACC Korrelation med sværhedsgrad Yamasue et al., #1586a Gade

54 VBM Kvantitativ (ALE) meta-analyse af 9 voxel-baserede MRI-studier (114 PTSD; 205 traume-eksponerede uden PTSD) Kühn & Gallinat (2013), Biol.Psychiatry, 73, #1586g Gade

55 Amygdala ? Formindsket volumen Forøget Aktivering
200 Irak og Afghanistan- veteraner. 99 med PTSD; 101 uden PTSD; 3 Tesla MRI; automatiseret registrering af amygdala- og hippocampus-størrelse Morey et al. (2012),Arch.Gen.Psychiatry, 69, #1586f Formindsket volumen Forøget Aktivering - Kan hænge sammen, og begge hænge sammen med øget angstindlæring: Hartley et al. (2011), Cer.Cortex, 21, #1542h (insula volumen stærkt positivt korreleret) Gade

56 Overdreven aktivering af amygdala ved maskeret frygt
PTSD: Overdreven aktivering af amygdala ved maskeret frygt 8 Vietnam-veteraner med PTSD 8 kontroller: Vietnam-veteraner uden PTSD Rauch et al., 2000 Gade AG# 1587c

57 PTSD-sværhedsgrad korrelerede med højre amygdala-aktivering.
Kontrast: Maskeret frygt minus maskeret glæde – alle 16 veteraner Højre amygdala: aktivering højere ved PTSD end ved kontroller PTSD-sværhedsgrad korrelerede med højre amygdala-aktivering. Replikation ved akut PTSD: Armony et al., #1588a Rauch et al., 2000 Gade

58 Meta-analyse af studier med negativ emotionsprocessering
PET & fMRI Meta-analyse af studier med negativ emotionsprocessering Regions of interest (ROIs): ACC, insula, amygdala, thalamus Etkin & Wager (2007), Am.J.Psychiatry, 164, #1582c Gade

59 L R Etkin & Wager (2007), Am.J.Psychiatry, 164, #1582c Gade

60 Hypo- og hyperaktivering på medialsiden
Etkin & Wager (2007), Am.J.Psychiatry, 164, #1582c Gade

61 Etkin & Wager (2007), Am.J.Psychiatry, 164, 1476-88 #1582c
dACC/aMCC: både hyper- og hypoaktivering Tvillingestudie (som Gilbertson et al., 2002) Shin et al., (2009) Arch.Gen.Psychiatry, 66, #1575d Gade

62 FDG-PET Shin et al., (2009) Arch.Gen.Psychiatry, 66, 1099-1107 #1575d
14+14; énæggede tvillinger Voxel-baserede analyser Shin et al., (2009) Arch.Gen.Psychiatry, 66, #1575d Gade

63 UR = den øjeblikkelige respons (angst) CS = påmindelser CR = symptomer
Alternativet til hippocampus-teorien: Frygtbetingning som det primære grundlag for PTSD US = traumet UR = den øjeblikkelige respons (angst) CS = påmindelser CR = symptomer Gade

64 CS - - stød Øget frygtbetingning (og langsommere udslukning) ved PTSD
#1574b Orr et al. (2000), J.Abnorm.Psychol. 109: 290-8 Gade

65 Cerebral aktivering (PET) ved frygtbetingning og udslukning ved PTSD
11 kontroller 8 kvinder med PTSD efter seksuelle overgreb i barnealder CS: blå firkant US: Elektrisk stød på armen PTSD Kontroller Ko-morbiditet: I alt 17 diagnoser, herunder 6 med tidligere og/eller aktuel depression Bremner et al., #1587f Gade

66 Cerebral aktivering (PET) ved frygtbetingning og udslukning ved PTSD
Øget aktivering af amygdala under betingning (kontrolsession: uparrede CS og US; separat dag); PTSD minus kontroller Nedsat aktivering af gyrus cingularis ant./vmPFC under udslukning Bremner et al., #1587f Gade

67 Blå lampe alene i andet rum (aktivering minus CS- (gul lampe))
Betingning: Blå lampe + stød Udslukning: Blå lampe alene i andet rum (aktivering minus CS- (gul lampe)) Biol. Psychiatry, 66, (2009) #1602b Gade

68 ”Udsluknings-genkaldelse” (CS+U = ikke-udslukt betinget stimulus)
Biol. Psychiatry, 66, (2009) #1602b Gade

69 Manglende udslukning af indlært frygt ved PTSD:
Følge af traumet eller disponerende faktor? 249 soldater testet før afgang til Afghanistan: betingning og udslukning PSS: Posttraumatic Symptom Scale; EPQ-N: Neuroticisme på Eysenck Personality Questionnaire; PTES: Potentially Traumatizing Events Scale Lommen et al., (2013), Behav.Res.Ther., 51, #1602e Gade

70 Manglende udslukning af indlært frygt ved PTSD:
Følge af traumet eller disponerende faktor? 249 soldater testet før afgang til Afghanistan: betingning og udslukning Unik varians forklaret PSS: Posttraumatic Symptom Scale; EPQ-N: Neuroticisme på Eysenck Personality Scale; PTES: Potentially Traumatizing Events Scale Lommen et al., (2013), Behav.Res.Ther., 51, #1602e Gade

71 Mol.Psychiatry (2013), in press #1586i
2011 Tohoku jordskælv og tsunami 9.0 Richter; ca døde Nærmeste storby: Sendai 80 km fra epicenter Mol.Psychiatry (2013), in press #1586i Gade

72 Mol.Psychiatry (2013), in press #1586i
MR-studie før og efter: 40 studerende på Tohoku University, Sendai. Ingen i direkte livsfare. Mol.Psychiatry (2013), in press #1586i Gade

73 Mol.Psychiatry (2013), in press #1586i
CAPS let PTSD, ’subthreshold’ Mol.Psychiatry (2013), in press #1586i Gade

74 Gyrus cingularis ant. Amygdala
Kognitiv adfærdsterapi (8 sessioner med forestillet eksposition og kognitiv restrukturering). fMRI (ansigter: frygt minus neutrale) før og efter – korrelation med bedring Gyrus cingularis ant Amygdala Felmingham et al., (2007), Psychol.Sci., 18: #1597a Gade

75 Nuværende forståelse af de vedvarende symptomer ved PTSD
.… som varer ved, fordi den normale mediale frontale (ACC) udslukning og kontrol ikke fungerer Abnorm frygtrespons medieret af overaktiv amygdala … mekanismerne er delvist fælles for PTSD og anden angst (meta-analyse: Etkin & Wager, 2007) #1582c Gade

76 Meta-analyser Rose et al., 2002 (Cochrane; p.d.) Roberts et al., 2009
Psykolog Nyt Nr. 1, 2004 Meta-analyser Rose et al., (Cochrane; p.d.) Roberts et al., 2009 (multiple sessions) ”Jeg nåede således aldrig at møde sygesikringsklienter, hvis liv var relativt let, inden de blev ramt af en tragisk og reelt udefra kommende begivenhed – selv om det var på baggrund af begivenheden, de fik mulighed for økonomisk tilskud til psykologhjælp” John Lerche, p.22 Gade

77 Edna Foa Eksponeringsterapi Time Magazine 2010 Gade
The 100 most influential people in the world Gade

78 Bryant et al. (2008). Arch.Gen.Psychiatry, 65, 659-667 #1593c
Meta-analyse: Roberts et al. (2009), Am.J.Psychiatry, 166, #1593d Gade

79 rACC-aktivering præ kan forudsige graden af respons ved CBT Bryant et al. (2008), J.Psychiatry Neurosci., 33, #1597b Bryant (2010), Am.J.Psychiatry, 167, #1597d Gade

80 Sterpenich et al. (2006) J.Neurosci., 26: 7416-23
Locus coeruleus Sterpenich et al. (2006) J.Neurosci., 26: Gade

81 30 forsøgspersoner skannet - 16 brugt i analyserne
Sammenhænge ved genkendelse mellem amygdala-aktivering (ved indkodning), autonom arousal (pupiludvidelse), og aktivering af NA-systemet (locus coeruleus) 30 forsøgspersoner skannet - 16 brugt i analyserne - De andre 14 viste ikke emotionel modulering af hukommelse Individuelle forskelle Cahill og Hamann Sterpenich et al. (2006) J.Neurosci., 26: Gade

82 De Quervain et al. (2007) Nat.Neurosci., 10: 1137-9
Gade AG# a691-1b

83 International Affective Picture System
435 unge svejtsere med hukommelsesprøve International Affective Picture System 10 neutrale 10 positive 10 negative billeder Genkaldelse efter 10 min.; store individuelle forskelle De Quervain et al. (2007) Nat.Neurosci., 10: Gade AG# a691-1b

84 435 unge med hukommelsesprøve og gen-bestemmelse
ADRA2B-genet: koder for én af noradrenalin-receptorerne. Polymorfi: 2 varianter (”alleler”): med 209 og med 200 basepar (”deletions-varianten”). Del-varianten optræder hos ca. 30% af hvide; ca. 12% af sorte De Quervain et al. (2007) Nat.Neurosci., 10: Gade AG# a691-1b

85 202 Rwanda-flygtninge i lejr i Uganda
133 med PTSD; 69 uden Ingen sammenhæng med ADRA2B-polymorfien Derimod var antallet af genoplevelses-symptomer højere hos bærere af del- varianten (N: 42) De Quervain et al. (2007) Nat.Neurosci., 10: Gade AG# a691-1b

86 Dissociation - udgør den en speciel
undertype af PTSD med andre karakteristika og andre behandlingskrav? Lanius et al. (2010). Am.J.Psychiatry, 167, #1562a Gade

87 Angstens neurosykologi:
Konklusioner 1) Amygdala fungerer som et hurtigt og effektivt advarselssystem ved fare 2) Der er hurtig indlæring (og langsom aflæring) i amygdala 3) Kliniske tilstande med abnorm angst har som fællestræk øget aktivering af amygdala - og nedsat aktivitet (”kontrol”) i medial frontal kortex / gyrus cingularis anterior 4) Ved både medicinsk og psykologisk behandling kan ses en normalisering/bedring af den abnorme aktivitet i amygdala 5) Der er sammenhænge mellem genetiske polymorfier, normale personlighedstræk, betingningslethed, og angsttilstande Gade

88 Gade