Klinisk-epidemiologisk forskning i zoonotiske tarmbakterieinfektioner Kim O. Gradel Infektionsmedicinsk Afdeling, Aalborg Sygehus Kursus i epidemiologi for speciallægestuderende i mikrobiologi, 26-28/4-2006, Aalborg Sygehus

Lidt om foredragsholderen  Dyrlæge, KVL, 1990  : Kvægpraksis, kødkontrol, kredsdyrlægeassistent  : SVS/DVI/DFVF (you name it…..) –Salmonellahandlingsplanen for fjerkræ (overvågning) –PhD (2004): ”Disinfection of Salmonella in poultry houses” –”Halvt mikrobiologi” - ”Halvt epidemiologi”  2004-: Aalborg Sygehus: Klinisk/epidemiologisk forskning i zoonotiske tarmbakterieinfektioner

Generelt om human klinisk/epidemiologisk forskning i zoonotiske tarmbakterier ”Hjemmestrikket” opdeling i 2 studietyper: 1.Surveillance studier  Fra mikrobiologiske laboratorier (SSI, CDC, m.fl.)  Ofte mange patienter  Oftere populationsbaserede, også udenfor Skandinavien  Lille detailkendskab til patienter  Vigtige faktorer: Alder, køn, bakterietype, prøvetype 2.Hospitalsstudier:  Fra hospitaler eller hospitalsafdelinger (ofte specialiserede)  Ofte få patienter (case-series, kasuistikker)  Sjældent populationsbaserede udenfor Skandinavien  Større detailkendskab til patienter

Studier med Salmonella HovedkategoriAntal ”Hard core” mikrobiologi69 Veterinær dominans (dyreforsøg, fødevarer, dyr)16 Human dominans (surveillance, klinik)17 PubMed: Keyword = ”salmonella”, engelsk, 100 nyeste, accessed 21/ Tidligste artikel fra februar 2006

Lidt flere detaljer om de 17 ”humane” salmonellastudier  11 surveillance studier (heraf 2 reviews)  3 kasuistikker  3 klinisk-epidemiologiske: –Int J Med Microbiol Apr 16; [Epub ahead of print] Nontyphoidal Salmonella causing focal infections in patients admitted at a Spanish general hospital during an 11-year period ( ). –Trop Doct Apr;36(2): Cardiopulmonary manifestations of typhoid fever: a prospective analysis of 65 cases in Iran. –Pediatrics Apr;117(4):e Rectal bleeding in infancy: clinical, allergological, and microbiological examination.

Studier med Campylobacter HovedkategoriAntal ”Hard core” mikrobiologi47 Veterinær dominans (dyreforsøg, fødevarer, dyr)30 Human dominans (surveillance, klinik)23 ”Hard core” epidemiologi (risikomodelanalyse) 1 PubMed: Keyword = ”campylobacter”, engelsk, 100 nyeste, accessed 21/ Tidligste artikel fra februar 2006

Lidt flere detaljer om de 23 ”humane” campylobacterstudier I  9 surveillance studier  3 kasuistikker  4 reviews  6 klinisk-epidemiologiske  1 case-control studie

Lidt flere detaljer om de 23 ”humane” campylobacterstudier II  4 klinisk-epidemiologiske med zoonotiske Campylobacter: –J Neurol Sci Apr 4; [Epub ahead of print] Campylobacter coli enteritis and Guillain-Barre syndrome: No evidence of molecular mimicry and serological relationship. –J Med Microbiol May;55(Pt 5): Identification of oral bacteria associated with crevicular epithelial cells from chronic periodontitis lesions. –Pediatrics Apr;117(4):e Rectal bleeding in infancy: clinical, allergological, and microbiological examination. –Rheumatology (Oxford) Mar 7; [Epub ahead of print] Is the enthesitis-related arthritis subtype of juvenile idiopathic arthritis a form of chronic reactive arthritis?  1 case-control studie –Emerg Infect Dis Feb;12(2): Fresh chicken as main risk factor for campylobacteriosis, Denmark.

”Jord-til-bord” - og hva’ så I??  Hvorfor ”slipper” den epidemiologiske forskning så mange patienter ”efter bordet”? –Lav incidens af ”klare” outcomes (mortalitet) –Alle er potentielt udsat for smitte, medmindre man sultestejker (ingen ”livsstilssygdom”) –”Underascertainment” USA (Mead et al. 1999): 1:38 for Salmonella og for Campylobacter England (Wheeler et al. 1999): 1:3,2 for Salmonella og 1:7,6 for Campylobacter –Kan man ekstrapolere til baggrundsbefolkningen?

DISKUSSION!  Hvorfor kunne det ”alligevel” være spændende at forske i?

”Jord-til-bord” - og hva’ så II??  Hvorfor er det ”alligevel” spændende at forske i? –Klinisk markør hos svage patientgrupper? –Prognostisk markør hos svage patientgrupper? –Modeller med ”hierarkiske” patientgrupper –Endogene risikofaktorer er sparsomt belyst

Fokusområder for nuværende forskning  Non-typhoide Salmonella  Termofile Campylobacter  Klinisk/epidemiologiske studier: –Prognose –Risiko (primært endogene faktorer) –Primært historiske kohortestudier –Fokus på svage patientgrupper

”Hierarkisk” kohorte, non-typhoide salmonellapatienter, NJA, patienter 605 indlagte1481 ikke indlagte 113 bakteriæmi492 uden bakteriæmi 422 ( )70 (1994) 185 (aldrig venyler)98 (venyler >1d)139 (venyler ±1d) Register- og journaldataRegisterdata

Datakilder  Registre –CPR Vital status –LPR Charlson-indeks sygdomme Kroniske tarmsygdomme (Crohns, ulcerativ colitis, divertikulitis) –Receptdatabase, tilskudsberettiget medicin Antibiotika Antidiabetika Glukokortikoider, andre immmunosuppresive midler Ulkusmidler –Mikrobiologiske data Antibiotikaresistens Venyler Bakterietyper, prøvetyper  Journaler –Sygdomme –Medicin –Behandling –Parakliniske data –Anamnese –Alkoholmisbrug o.a.

Salmonella: Afsluttede studier  Bakteriæmi: –Gradel, K.O., Schønheyder, H.C., Pedersen, L., Thomsen, R.W., Nørgaard, M., Nielsen, H. (2006): Incidence and prognosis of non-typhoid Salmonella bacteraemia in Denmark: a 10-year county-based follow-up study. European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases, 25,  Sæsonvariationer: –Gradel, K.O., Dethlefsen, C., Schønheyder, H.C., Ejlertsen, T., Sørensen, H.T., Thomsen, R.W., Nielsen, H. (2005): Severity of infection and seasonal variation of non-typhoid Salmonella occurrence in humans. Epidemiology and Infection, accepted for publication.

Salmonella bakteriæmi I  111 patienter, NJA, , alle indlagt (1 norsk statsborger + 1 uden journal udelukket)  Incidens- og prognosestudie  Mange variable…… –Kritisk ”fishing” –Ikke data dredging  Variable opdelt i: –Uafhængige/afhængige af confounding by indication  Follow-up: 30- og 180-dages mortalitet  Multivariate Cox-regressions analyser: –Crude: 1: Alder, komorbiditet. 2: Diarré, serotype, antal pos. venyler, antibiotikabehandling –Adjusted: 1 –Adjusted: 1 + 2

Salmonella bakteriæmi II

Salmonella bakteriæmi III  12/111 (11%) døde indenfor 30 dage  24/111 (22%) døde indenfor 180 dage  Høj alder var uafhængigt associeret med højere mortalitet  Høj komorbiditet var uafhængigt associeret med højere mortalitet  Komorbiditet havde uafhængigt større betydning end alder for mortalitet  Ingen andre variable var uafhængigt associerede med højere mortalitet

DISKUSSION!  Styrker og svagheder i forhold til ”generelle” bakteriæmistudier  Kunne vi have inkluderet en ueksponeret gruppe?

Salmonella sæsonvariationer I  Baggrund: Den typiske sæsonvariation med toppunkt i juli- august var mindre udtalt for bakteriæmi-patienter  Hypotese: NTS gastroenteritis, ikke indlagte patienter NTS gastroenteritis, indlagte patienter NTS bakteriæmi Endogene faktorer Sæsonvariation ”minimeres” Eksogene faktorer Sæsonvariation ”maksimeres”

Salmonella sæsonvariationer II

DISKUSSION!  Mulige årsager til forskelle i årstidsvariation mellem patientgrupper?  Kan clustering påvirke resultaterne?

Igangværende studier  Antal salmonella-positive venyler som prognostisk markør: –Arbejdstitel: Gradel, K.O., Dethlefsen, C., Schønheyder H.C., Sørensen, H.T., Nielsen, H.: Magnitude of bacteremia predicts long-term mortality in non-typhoid salmonellosis. A Danish population-based cohort study.  Bakteriæmi med zoonotiske Campylobacter i Nordjylland, Århus og Fyn amter, (Stud. med. Klaus K. Hansen): –Data behandles  Zoonotiske Salmonella og Campylobacter hos danske HIV-patienter, (Cand. med. Inge K. Larsen): – Data genereres.

Antal salmonella-positive venyler som prognostisk markør I  Baggrund: –I NJA tages 3 kolber pr. venyle fra alle patienter, undtagen fra mindre børn (semi-kvantitativ metode) –Blandt bakteriæmi-patienter sås en tendens til dårligere prognose parallelt med øget antal salmonella-positive venyler –Ældre studier har rapporteret om øget mortalitet med stigende CFU/ml, men multivariate analyser indgik ikke.  Metode: –Bakteriæmi-patienter med 3 venyler, opdelt i 1, 2 og 3 salmonella-positive venyler –Reference-gruppe: Patienter med salmonella i fæces, hvor der ±1 dag i forhold til fæcesprøven er udtaget bakterienegative venyler –Altså har alle patienter det til fælles, at der har været lægelig indikation for udtagelse af venyler (“bedside indication”)

Antal salmonella-positive venyler som prognostisk markør II

Antal salmonella-positive venyler som prognostisk markør III Alle patienter: 365-dages mortalitet: Cox regression, mortality rate ratios (MRR), justeret for alder og komorbiditet samt p for trend Antal kolber Døde/i alt (%)MRR (95 % CI)p for trend 05/115 (4.4)1 (reference) /43 (14.0)1.7 ( ) 26/21 (28.6)5.2 ( ) 317/41 (41.5)5.3 ( )

Antal salmonella-positive venyler som prognostisk markør IV Kun gastroenteritis-patienter: 365-dages mortalitet: Cox regression, mortality rate ratios (MRR), justeret for alder og komorbiditet samt p for trend Antal kolber Døde/i alt (%)MRR (95 % CI)p for trend 05/115 (4.4)1 (reference) /31 (9.7)1.5 ( ) 23/14 (21.4)3.2 ( ) 313/29 (44.8)7.2 ( )

DISKUSSION!  Faldgruber ved at inkludere referencegruppen?

AFSLUTTENDE DISKUSSION!  Forslag til fremtidige studier  Andet, som man har på sinde

Tak for opmærksomheden!