Steno Diabetes Center & Endokrinologisk klinik, RH Varige Effekter af Interleukin-1 Receptor Antagonist Behandling hos Patienter med Type 2 Diabetes Claus M Larsen Steno Diabetes Center & Endokrinologisk klinik, RH Medforfattere: Mirjam Faulenbach, Allan Vaag, Jan Ehses, Marc Donath & Thomas Mandrup-Poulsen

Type 2 Diabetes Opstår når beta-cellerne ikke længere kan kompensere for en perifer insulin-resistens med forøget insulin-sekretion. Subklinisk (“Low grade”) inflammation (med forøget crp, IL-6 og TNFα) ses i forbindelse med sygdommen. En progressiv sygdom med.... UKPDS 16, Diabetes 1995 ..faldende beta-celle funktion Lean Normoglycaemic Obese Diabetic ..og sluttelig reduceret beta-celle masse Modificeret efter Butler et al, Diabetes 2003

IL-1: Selektiv beta-celle toksisk - Mediator af Type 1 DM Hyperglykæmi  IL-1 Receptor antagonist (IL-1Ra) IL-1 Interleukin-1 (IL-1) IL-1Ra: Naturligt forekommende IL-1 Receptor antagonist. Godkendt til behandling af RA (Kineret®) Efter K Maedler et al, JCI 2002

Design og Formål Design: Randomiseret, dobbelt-blindet og placebo-kontrolleret multicenterundersøgelse (Steno og Zürich). Formål: At undersøge effekten (del 1) og varigheden (del 2) af behandling med IL-1Ra (Kineret®) hos patienter med Type 2 Diabetes. Del 1: 13 uger (uge 0-13) IL-1Ra eller placebo. Del 2: 39 uger (uge 13-52) intensiveret glykæmisk kontrol. Uge: 13 52 Behandling: IL-1Ra/placebo Intensiveret glykæmisk kontrol Demaskering

Del 1 (13 uger IL-1Ra / Placebo) viste at IL-1Ra Behandling: Reducerede HbA1c Forbedrede beta-celle funktionen (proinsulin/insulin ratio, c-peptid under OGTT) Reducerede inflammatoriske markører (IL-6 og CRP) Ingen ændring af insulin-følsomheden CM Larsen et al, NEJM 2007

1 Excluderet fra placebo-gruppen 70 randomiseret 1 Excluderet fra placebo-gruppen ( Sen positiv Mantoux) 34 IL-1Ra 35 Placebo Baseline 21 responderede 13 responderede ikke Responds: Fald i HbA1c Subgruppe analyse: 2 Frafaldne 1 Fodinfektion 1 Tilbagetrak tilsagn 34 Fuldførte IL-1Ra 33 Fuldførte placebo Uge 13 behandling behandling del 2 - 1 Tilbagetrak tilsagn 1 Tilbagetrak tilsagn 1 Flyttede væk 33 Gennemførte studiet 31 Gennemførte studiet Uge 52

HbA1c og Beta-celle Funktion 39 uger efter ophør af IL-1Ra/Placebo Tidligere Placebo Tidligere IL-1Ra HbA1c Ændring fra Baseline (%) P=0.866 Proinsulin / Insulin Ratio Ændring fra Baseline P=0.011 Tidligere Placebo Tidligere IL-1Ra AUC for c-peptid under OGTT Ændring fra Baseline (nM x min) Tidligere Placebo P=0.224 Tidligere IL-1Ra

Inflammatoriske markører 39 uger efter ophør af IL-1Ra/Placebo C-Reactive Protein Ændring fra Baseline (mg/l) P=0.014 Tidligere Placebo Tidligere IL-1Ra Interleukin-6 Ændring fra Baseline (ng/l) P=0.036 Tidligere Placebo Tidligere IL-1Ra

Subgruppe analyse: Respondere (Fald i HbA1c) til IL-1Ra Behandling 600 1200 1800 Respondere Ikke-Respondere Serum Interleukin-1-Receptor Antagonist Baseline Uge 52 P=0.009 P=0.014 ng/l 20 40 60 80 Interleukin-1-Receptor Antagonist Polymorfier Frequency (%) Allele 2 Allele C P=1.0 P=0.007 Respondere Ikke-Respondere Ændring i insulin dosering IU/dag Respondere ikke-Respondere P=0.006 -1.2 -0.8 -0.4 0.0 0.4 0.8 Respondere Ikke-Respondere HbA1c Ændring fra Baseline (%) 13 26 39 52 Uge P<0.001 P=0.028 P=0.038 P=0.234

Subgruppe analyse: Respondere til IL-1Ra Behandling Beta-celle Funktion AUC for c-peptid under OGTT -60 -40 -20 20 40 Uge 13 Uge 52 Change from Baseline (nM x min) Respondere Ikke-Respondere Proinsulin / Insulin Ratio -0.2 -0.1 0.1 Uge 13 Uge 52 Ændring fra Baseline P=0.005 P=0.041 Respondere Ikke-Respondere

Konklusion og perspektiv 13 ugers IL-1Ra behandling af patienter med type 2 diabetes bevirker en længerevarende (mindst 39 uger) inflammatorisk remission (reduceret IL-6 og CRP) og forbedring af beta-celle funktionen – sidstnævnte udtalt hos patienter med lavt endogent serum IL-1Ra, som synes genetisk bestemt. Skal IL-1Ra behandling anvendes som substitutions-terapi ved type 2 diabetes ?

TAK