The combined impact of multiple genetic markers on type 2 diabetes risk – a paradigm for future predictive and preventive initiatives for common polygenic.

Præsentationer af emnet: "The combined impact of multiple genetic markers on type 2 diabetes risk – a paradigm for future predictive and preventive initiatives for common polygenic."— Præsentationens transcript:

1 The combined impact of multiple genetic markers on type 2 diabetes risk – a paradigm for future predictive and preventive initiatives for common polygenic disorders Niels Grarup Steno Diabetes Center

2 Type 2 diabetes – en hastigt voksende folkesygdom Genetisk risikobaggrund Miljømæssige risikofaktorer Øget energiindtag Fysisk inaktivitet Lav fødselsvægt Insulinresistens Nedsat insulinsekretion Fedme Lav fødselsvægt

3 Hvorfor finde risiko-gener for type 2 diabetes? Molekylær forståelse Nye mål for lægemidler Nye lægemidler Forbedret forståelse af miljømæssige risikofaktorer Øget motivation for forebyggelse Rationel klassifikation og farmakogenetik Individualiseret behandling og forebyggelse Individualiseret genetisk prædiktion

4 Formål Vurdere den kombinerede effekt af genvarianter med repliceret association til type 2 diabetes på risiko for type 2 diabetes Undersøge interaktionen mellem risiko- genvarianter

5 Udvælgelse af replicerede type 2 diabetes genvarianter GenVariant Risiko- allel Frekvens Odds ratio Ref. PPARGPro12AlaPro0,90~1,25 Altshuler et al, 1999 Florez, 2004, Zeggini et al, 2005 Ghoussaini et al, 2005 KCNJ11 (KIR6.2) Glu23LysLys0,35~1,15 Gloyn et al, 2003 Florez et al, 2004 Van Dam et al, 2005 Love-Gregory et al, 2003 Nielsen et al, 2003 Hani et al, 1998 TCF7L2rs7903146T0,27~1,40 Grant et al, 2006 Groves et al, 2006 Zhang et al, 2006 Scott et al, 2006 Damcott et al, 2006

6 Transskriptionsfaktor PPAR har multiple effekter PPAR  Fedtcelle- differentiering Insulin- virkning Lipidmetabolisme Inflammation Cancer Glitazoner Fedtsyrer NH S HO COOH

7 PPARG Pro12Ala associerer med type 2 diabetes, fedme og insulinresistens Ex3Ex4 Ex2 Ex1 ATG Ex5Ex6Ex7 Pro12Ala Type 2 diabetes Nedsat insulinfølsomhed Fedme Kromosom 3p25

8 KIR6.2 er en vigtig del af den ATP- følsomme kaliumkanal i de insulinproducerende beta-celler K ATP kanal lukker Membran depolarisering ↑ Ca 2+ influx Insulinsekretion ↑ ATP/ADP Glukoseoptag Gloyn et al. 2004 N Engl J Med 350: 1838-1849

9 I KCNJ11, som koder for KIR6.2, findes en aminosyrevariant, Glu23Lys, der associerer med type 2 diabetes og nedsat insulinsekretion Exon 1 ATG Glu23Lys Type 2 diabetes Nedsat insulinsekretion Kromosom 11p15.1

10 Transskriptionsfaktoren TCF7L2 – mulige funktioner TCF7L2 WNT signalering Cancer ↓ Insulin- sekretion? Cellevækst og - differentiering Organo- genese ↓ GLP-1 ekspression

11 TCF7L2 rs7903146 associerer med type 2 diabetes, nedsat insulinsekretion og lavere BMI Ex 4Ex 5Ex 1-3 ATG Ex 6Exon 7-15 rs7903146 Type 2 diabetes Nedsat insulinsekretion Lavere BMI blandt type 2 diabetes-patienter Kromosom 10q25.3

12 Studiepopulation 1292 patienter med type 2 diabetes rekrutteret på Steno Diabetes Center 4682 kontrolpersoner med normal glukose- tolerance fra det populationsbaserede Inter99 studie undersøgt på Forskningscenter for Forebyggelse og Sundhed i Glostrup

13 Association af individuelle genvarianter med type 2 diabetes blandt danskere GenPolymorfi Odds ratio pr. allel (95% CI) P* PPARGPro12Ala1,14 (0,98-1,32)0,09 KCNJ11 (KIR6.2) Glu23Lys1,17 (1,06-1,30)0,002 TCF7L2rs79031461,49 (1,33-1,67)4×10 -12 * additiv genetisk model justeret for køn, alder og BMI

14 Ingen interaktion mellem de udvalgte genvarianter InteraktionP PPARG Pro12Ala – KCNJ11 Glu23Lys0,1 PPARG Pro12Ala – TCF7L2 rs79031460,5 KCNJ11 Glu23Lys – TCF7L2 rs79031460,8

15 Høj forekomst af type 2 diabetes blandt bærere af multiple risiko-alleler Antal risiko- alleler 6%9% 0,3%OR 5,9 OR 2,1 1% N 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 0123456 Type 2 diabetes Normal glukose- tolerance

16 Additiv effekt af multiple risiko- genvarianter for type 2 diabetes 0 el. 12345 el. 6 0,15 0,20 0,25 0,30 Antal risiko-alleler Prævalens af type 2 diabetes Odds ratio 1,28 pr. risko-allel (95% CI 1,19-1,37; P < 10 -10 )

17 Den prædiktive værdi af genvarianterne er endnu utilstrækkelig til at identificere type 2 diabetes Receiver Operator Characteristics kurve Falsk positiv rate (1 – specificitet) 00,41,0 0 0,4 1,0 0,80,60,2 0,8 0,6 0,2 Sand positiv rate (sensitivitet) Ingen skelnen AUC = 0,5 Mammografi screening AUC ~ 0,9 Tre diabetes genvarianter AUC = 0,57

18 Konklusion Mindst tre genvarianter er vist at associere til type 2 diabetes repliceret i flere studier Ingen evidens for interaktion mellem de kendte type 2 diabetes risiko-genvarianter Kombination af risiko-genvarianter identificerer subgrupper med markant øget risiko for type 2 diabetes Den prædiktive værdi af genetisk testning med de undersøgte genvarianter er på nuværende tidspunkt utilstrækkelig for identifikation af individer i høj risiko for type 2 diabetes

19 Perspektiver Hel-genoms associationsstudier vil bidrage med yderligere risiko- genvarianter i patogenesen til type 2 diabetes 00,41,0 0 0,4 1,0 0,80,60,2 0,8 0,6 0,2 ~ 20 genvarianter (Yang, Am J Hum Genet 2003) Kombination af mange risiko-genvarianter forbedrer risikovurderingen og optimerer intervention mod type 2 diabetes SLC30A8 HHEX EXT2 LOC387761

20 Tak