Kronisk og malign – Nye paradigmer i hæmatologien Jesper Stentoft Hæmatologisk afdeling R Kræftcenteret, Århus Universitetshospital Tak til arrangørerne for indbydelsen til at tale om hæmatologiske kroniske sygdomme – og tak for at ”og” i titlen blev bevaret. Pointen er at de to tilsyneladende uforenelige begreber alligevel kan forenes… Interessekonflikt: Klinisk forskning sponsoreret af Novartis og Bristol-Myers Squibb Medlem af Advisory boards for samme virksomheder. Kongresdeltagelse med støtte fra Novartis.

Kroniske sygdomme i den benigne hæmatologi I Nordvesteuropa er der ikke nogen høj prævalens af genuine kroniske benigne hæmatologiske sygdomme

Noget er gledet af hænde Og nogle klassiske benigne hæmatologiske sygdomme – arvesølv – er gledet hæmatologerne af hænde Rp. Inj Betolvex 1 mg im. X 4/år Blood 1946

CLL: fredelig leukæmi? Rai, K. Blood 1975; 46:219 Måske har afsavnet så fået os til at udnævne nogle af vore neoplastiske sygdomme til ”kroniske” – selvom det nok må betegnes som en eufemisme. Rai, K. Blood 1975; 46:219

CML Den kroniske myeloide leukæmi, som er sjældnere end CLL, er et andet eksempel

CML – Prognose 1998 Lav risiko Mellem risiko Høj risiko For 10 år siden var prognosen nu egentlig ganske dyster for denne ”kroniske” neoplasi Høj risiko Hasford J, et al.: J Natl Cancer Inst 1998;90:850-858.

Tyrosinkinase-inhibitorer Men det ændrede sig drastisk, da man fra 1998 begyndte den kliniske udviklinge af tyrosinkinase-ihibitorerne. På billedet ser man de aktuelt to registrerede stoffer, imatinib til højre, dasatinib til venstre placeret midt i den konstitutivt aktiverede tyrosin-kinase, som i kraft af sin enorme fosforyleringsevne er ansvarlig for fænotypen ved CML Reproduced from Talpaz M, et al.: N Engl J Med 2006;354:2531-2541. by permission. NEJM ©

Overlevelse i kronisk fase efter molekylært respons efter 12 måneders imatinib Estimated rate at 54 months Den seneste opgørelse over det skelsættende fase III forsøg IRIS viser meget høj 4,5 års overlevelse – I én subgruppe faktisk ikke en overlevelseskurve, men en overlevelsesstreg.  n= 136 100% n= 94 95% n= 138 89%  p=0.007 p<0.001 Simonsson B. Blood. 2005; 106 (11) Abs 166, ASH 2005 Oral presentation

Imatinib ved CML Vedvarende peroral behandling Lav toxicitet (grad 3-4 < 5%) Lille kontrolbehov Efter indkøring: 4 blodprøver, 1 – 2 kons./år 80 % opnår meget høj kontrol af sygdom Reduktionen i tumorbyrden sker ved CML gradvist. Traditionelle målemetoder såsom celletælling og og kromosomundersøgelse er lidet følsomme; 75 – 80 % af patienterne har inden for 1 – 2 år udetektérbar sygdom med disse metoder. Men hånd i hanke med den farmakologiske udvikling er der også tilkommet følsomme kvantitative PCR-metoder. Goldman, J: Curr Opin Hematol, Volume 12(1).January 2005.33-39

Molecular monitoring Anon.: Rolandskvadet 13th Century Så for at kunne holde øje med disse patienter må man nu bruge molekylær monitorering. Anon.: Rolandskvadet 13th Century H.P.Pedersen-Dan: Holger Danske. 1907

Gradvis molekylær remission En monitoreringskurve kan f.eks. se sådan ud: På ca. 1 år reduceres det cirkulerende leukæmispecifikke RNA med lidt mere end 3 dekader. Denne patient er medlem af den eksklusive klub med overlevelsesstregen. Men sygdommen er ikke eradikeret. Kvartal for kvartal måler man det meget lave niveau.

Område hvor leukæmien kan spores med rutinemetode Denne kvinde fik CML i januar 1998. I 2001 havde interferon ikke længere nogen virkning, og sygdommen var dårligt reguleret. Efter et halvt års glivec-behandling kunne sygdommen ikke ses med almindelige metoder, men kun med ultrafølsomme molekylære metoder. I løbet af 2004 brød sygdommen frem igen. Vores laboratorium har lært at påvise mutationer i leukæmien, og vi kunne derfor se, at Glivec ikke længere var effektivt. I stedet har vi nu adgang til 2. generations tyrosinkinaseinhibitor, dasatinib. Responset er nu bedre end nogensinde efter mindre end et halvt års behandling. I denne test kan man spore 1 leukæmi celle blandt 150.000 normale

Imatinib Dasatinib Position 315 Dog går det ikke altid så let: Her vil transkriptet ikke falde. Sekvensanalyse af kinasegenet viste egentlig en følsom mutation, men fornyet sekvensanalyse viser nu, at der er udviklet en mutation, som medfører resistens.

Kvantitering af mutationer ! Imatinib Dasatinib Også mutationerne kan kvantiteres, og det vi ser her er en illustration af hvordan resistente mutationer kan fremselekteres under en vedvarende inhibiton. Imatinib Dasatinib

Problemer ved langtidsbehandling Kvalme Periorbitale ødemer Generel væskeansamling Muskelsmerter Exantem In vitro: abl inhibition giver kardiomyopati In vivo: ej observeret Mindre obs. studium: Hypofosfatæmi Hvad med svangerskabsønsker? Tidligere havde hæmatologer et karsk forhold til bivirkninger. Men vi må jo så også sande, at langtidsbehandling indebærer kronisk toksicitet, som man skal forholde sig til.

JAK2 • Punktmutation V617F: • > 90% Polyctæmia vera • 30 – 50 % Essentiel trombocytose og myelofibrose • ASH 2006: > 30 abstracts om inhibitorer Ja, ja. Det var så én sygdom. Men perspektivet anes når man først finder en ny kinase, Janus-kinasen, og få år, i 2005, senere påviser at en punktmutation er konstitutivt aktiv og kan findes i næsten alle tilfælde af polycytæmia vera og mange af de øvrige myeloproliferative syndromer. Halvandet år senere er kapløbet om den første inhibitor i gang. En ny sygdomsgruppe forvandles til kronisk og malign. Goldman, JM. NEJM 2005; 352, 1745

Nye paradigmer Maligne sygdomme kan inhiberes uden at eradikeres Der kumuleres patienter med minimal residual sygdom Patienterne skal have vedvarende (dyr) medicinsk behandling Monitorering af sygdommen er højteknologisk og løsrevet fra klinik Langtidstoksicitet er en regulær bekymring Der skal udvikles planer for svangerskab m.m. Har en kronisk cancer-patient samme livskvalitet som f.eks. en diabetiker eller en hjertepatient? Så vi har måttet lære os mange nye paradigmer. Endelig også et logistisk problem. Hvor skal vi have alle patienterne? Heldigvis blæser der milde vinde i regionerne med hesyn til nybyggeri, så vi er begyndt at drømme:

Tak for jeres opmærksomhed!