Genetisk disposition til gynækologisk cancer

Præsentationer af emnet: "Genetisk disposition til gynækologisk cancer"— Præsentationens transcript:

1 Genetisk disposition til gynækologisk cancer
Anne-Marie Gerdes Klinisk Genetisk Klinik

2 Arvelig cancer Modelsystem for cancerudvikling
Identifikation af høj-risiko grupper

3 Arvelige cancersyndromer
Autosomal dominant Mamma-ovariecancer syndrom (HBOC) Cowden’s syndrom Familiær colonpolypose (FAP) Gorlin’s syndrom Hereditær nonpolypøs colorektal cancer (HNPCC, Lynch syndrom) Li Fraumeni syndrom Malignt melanoma syndrom Multipel endokrin neoplasi type 1,2 Neurofibromatose 1,2 Prostatacancer syndromer Retinoblastom von Hippel Lindau’s syndrom Diffus ventrikelcancer Autosomal recessiv Ataxia telangiectasi Bloom’s syndrom Cockayne’s syndrom Fanconi’s anæmi Nijmegen breakage syndrom Severe combined immuno deficiency (SCID) Werner’s syndrom Xeroderma pigmentosum MYH-polypose Kønsbunden recessiv Wiscott Aldridge syndrom

4

5 Arvelig cancer - germline mutation
Sporadisk cancer - somatisk mutation Somatiske forældreceller Kønsceller Somatiske celler i afkom Tumorcelle Tumorcelle

6 Genetisk udredning og rådgivning
Genetisk testning Klinisk opfølgning Profylaktisk operation Medicinsk behandling

7 Arvelige cancersyndromer
Tidlig debut Flere afficerede familiemedlemmer Bilateral cancer Cancer i flere organer

8 Fordeling af ovariecancer
Sporadisk ovariecancer ca. 90% Arvelig ovariecancer ca. 10%

9 Fordeling af corpuscancer
Sporadisk corpuscancer ca. 95% Arvelig corpuscancer ca. 5%

10 Cancersyndromer med øget risiko for ovariecancer
Non-epiteliale tumorer: Cowden syndrom Li-Fraumeni syndrom Peutz-Jaegher syndrom Gorlin syndrom DICER1-syndrom Carcinom: HBOC (5-15%) Site specific ovariecancer Lynch syndrom (<5%) Malander 2008, Søgaard 2008

11 Cancersyndromer med øget risiko for ovariecancer
Non-epiteliale tumorer: Cowden syndrom: PTEN Li-Fraumeni syndrom: TP53 Peutz-Jaegher syndrom: STK11 Gorlin syndrom: PTCH1 DICER1 Carcinom: HBOC: BRCA1/2,RAD51C/D Lynch syndrom: MLH1,MSH2,MSH6,PMS2

12 BRCA1/2 ~ histologi ovariecancer
Serøs Endometroid Primær peritoneal Malign granulosa Malign Brenner Clear celle Mucinøs Borderline Adenocarcinom NOS Unconfirmed 30 8 2.5 0.5 48 9 36 13 4 1 38 Evans 2008

13 Danske BRCA1/2-mutationer
445 invasive epitheliale ovariecancere1 26 (5.8%) BRCA1/2-mutationer: 22 BRCA1 mutationer (4.9%) (84.6%) 4 BRCA2 mutationer (0.9%) (15.4%) 318 BRCA1/2 familier i DK ( )2 203 BRCA1 (63.8%) 115 BRCA2 (36.2%) 1 Søgaard et al Gerdes et al. 2008

14 Syndromer med øget risiko for corpuscancer
Endometriecancer: Lynch syndrom Cowden syndrom Sarkom: Hereditær leiomyomatose med nyrecancer (HLRCC)

15 Syndromer med øget risiko for corpuscancer
Endometriecancer: Lynch syndrom: MLH1,MSH2,MSH6,PMS2 Cowden syndrom: PTEN Sarkom: Hereditær leiomyomatose med nyrecancer (HLRCC): FH

16 Ovariecancer susceptibility gener
BRCA1, BRCA2 ???? MSH2,MLH1,MSH6,RAD51, PTEN, TP53,STK11,PTCH

17 Corpuscancer susceptibility gener
MSH2, MLH1, MSH6, PTEN, FH ????

18 DNA BRCA pathway repair
DNA repair BRCA1 Failed DNA repair RAD51 BRCA2 BRCA2 RAD51 Checkpoint activation p53+ p53- p53 p53 Unregulated growth p21 Cell cycle arrest p21

19 DNA mismatch repair MSH2 MSH2 MSH2 MSH6 MLH1 PMS2

20 DNA mismatch repair MSI: mikrosatellit instabilitet
Markør for mismatch repair defekt (MMR) Kan påvises ved DNA-analyse eller IHC Mangel af MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 Mangel af MLH1 også sporadisk

21 Genetisk testing Hvis mutationen identificeres: Diagnose Behandling
Prædiktiv genetisk testing af raske slægtninge: -mutation: cancerrisiko som befolkningen +mutation: høj cancerrisiko - follow up Hvis mutationen ikke identificeres: stamtavlen basis for risikovurdering follow up af alle nære slægtninge

22 Livstidsrisici for cancer for BRCA1/2-mutationsbærere
Mammacancer: 80% Ovariecancer: 50% Salpinxcancer Bilateral mammacancer BRCA2: Mammacancer: 60+% Ovariecancer: % Bilateral mammacancer Mandlig mammacancer Prostata, pancreas, thyreoidea, larynx, gastrointestinal cancer

23 Livstidsrisiko for ovariecancer for BRCA-mutationsbærere

24 Livtidsrisiko for mammacancer for BRCA-mutationsbærere

25 Risiko for ovariecancer i site specific mammacancer BRCA1/2 – negative familier
199 personer fra 165 site specific mammacancer BRCA1/2-negative familier i 2534 follow up år: 19 mammacancer (SIR 3.13, p<.001) 1 ovariecancer (SIR 1.52, p=.48) Risiko for ovariecancer i ”rene” mammacancerfamilier uden BRCA1/2-mutationer er ikke forhøjet Kauff ND et al

26 Cancer livstidsrisiko – Lynch syndrom
Colorektal cancer % (M>F) Metakron CRC % efter år Endometriecancer 60% (MSH6>MSH2>MLH1) Ovariecancer ca. 10%

27 Cumulative Risks of Cancer by Age
Lynch syndrome Bonadona, V. et al. JAMA 2011;305:

28 Bonadona, V. et al. JAMA 2011;305:2304-2310

29 Hvornår henvise til genetisk udredning?
Ung alder ved diagnose Mange i familien med samme cancer Mange i familien med specifikke cancere HBOC Lynch syndrom (Amsterdam kriterier) Alle ovariecancer? Usædvanlig ophobning/kombination

30 Genetisk udredning og rådgivning
Genetisk testning Klinisk opfølgning Profylaktisk operation Medicinsk behandling

31 Klinisk undersøgelsesprogram
Afficerede slægtninge: - kirurgi - kemoterapi Raske slægtninge: - screening/surveillance - risikoreducerende kirurgi - medicinsk behandling Prænatal/præimplantationsdiagnostik (PGD)

32 Klinisk follow up HBOC Mammae Ovarier
Mutationspositive: årlig mammografi år screeningsmammografi 70+år MR scan år evt. profylaktisk mastektomi Højrisiko: årlig mammografi år screeningsmammografi år Moderatrisiko: årlig mammografi år Højrisiko: Årligt fra 30 år: vaginal UL CA125 Efter endt reproduktion: profylaktisk BSO

33 Profylaktisk BSO ved BRCA-positive
Restrisiko for peritoneal carcinomatose <5% Reduceret risiko for brystkræft med ca. 50% Hormontilskud indtil år Alder?

34 The Rationale for PARP-inhibitors

35 Kontrolundersøgelser – Lynch syndrom
Koloskopi hvert 2. år fra 25 år Gynækologisk US hvert 2. år fra 35 år incl. vaginal UL og biopsi KUN Lynch syndrom familier (MMR-defekt) Nyre UL i familier med urothelcelletumorer

36 Lifetable analysis for “time to first LS cancer”
Hazard ratio = 0.62 (0.41, 0.96) p = 0.03

37 Paradigmeskift i genetisk udredning
Stamtræsbaseret Targeteret sekventering: enkelt gen/gener genpakker Led i diagnostisk udredning stamtræsudredning

38 NGS teknologi Genomsekventering: Hele genomet analyseres
Exomsekventering: Gener (exons) analyseres Targeteret sekventering: Genpakker

39 Hvad finder vi ved NGS? 20-50.000 varianter pr. exom filter
5.000 varianter potentielt sygdomsrelateret private genvarianter Gilissen et al. Eur J Hum Genet 2012,20:490-7

40 NGS anvendelse diagnostisk
15 mdr gl dreng vægttab og byld ved endetarmen obs Crohns sygdom 30 mdr gl 8 kg - Immundefekt? NGS for at facilitere diagnose potentielt sygdomsasscierede genvarianter Filtrering: (raske forældre = må være recessiv sygdom 136 kandidater – en var i kendt gen på X-kromosomet): XIAP – lymfoproliferativ syndrom Aldrig før set med Crohn lign. symptomer Knoglemarvstransplanteres – og bliver rask! Worthey EA et al. Genetics in Medicine 2011;13(3):

41 Information om gentest
Sygdomsdisponerende genforandring Normalt resultat (gemmes) Genændring med ukendt effekt Ændringer i andre gener (tilfældighedfund)

42 Er tilfældighedsfund godt eller skidt?
Høj risiko for sygdom Lav risiko for sygdom Kan sygdommen forebygges? Kan sygdomme behandles? Bedres overlevelsen ved tidlig diagnostik? Hvornår udvikles sygdommen? Kan man selv aktivt gøre noget for at mindske risiko for sygdommen? Bliver man dårligere stillet, hvis man ved, at man har øget risiko for sygdom?

43 Adskiller genomiske data sig fra andre data?
Høj risiko for tilfældighedsfund Information om hele familien Behov for prætest rådgivning Prædiktiv test for sent-debuterende sygdomme (børn) Forpligtelse tilbagerapportering: alle – udvalgte data? Forpligtelse til løbende opdatering? Let identificerbare data (epj/skærmede data) Biesecker LG et al. Nature Reviews Genetics 2012,13;

44 Sikre højt specialiseret funktion med MDT
Klinisk Etisk Komite hospitaler Policy paper og informeret samtykke (DSMG) NGS skal IKKE kunne tilbydes uden præ- og posttest genetisk rådgivning Forskningsbaseret start sjældne, monogene tilstande Løbende opdatering Hvad gør vi med data? Hvad med sundhedsloven? Hvad med anonymiteten? Private udbydere? Forsikringsforhold?

45