Peter Gimsing, hæm. Afd. L, RH M-komponent sygdomme diagnosticering, udredning, follow up, behandling m.m. Tolkningsproblemer Peter Gimsing, hæm. Afd. L, RH

M-komponenter ved forskellige sygdomme (1) ‘Præmyelomatose MGUS (=Monoklonal Gammopati af Ukendt Signifikans) POEMS syndrom (Polyneuropati, Organomegali, Endocrinopati, Monoklonal gammopati, Skin (hudforandringer) +/- Osteosclerose Solitært plasmocytom Myelomatose Multiple myeloma Let kæde sygdom Non-secernerende myelomatose Smouldering myeloma Plasmacelle leukæmi

Landsdækkende myelomatose database (2005/06) Herudover: IgE myelomatose (rarietet) 1% ’non’sekretorisk’ abnorm Fri kappa/lambda ratio normal Fri kappa/lambda ration

M-komponenter ved forskellige sygdomme (2) Andre maligne sygdomme Lymfoprolifertive sygdomme Macroglobulnæmia Waldenström Heavy-chain disease Maligne lymfomer Kronisk Lymfatisk leukæmi Primær (AL) amyloidose Karcinomer Benigne sygdomme Infektioner TB, Osteomyelit, HIV etc. Autoimmune sygdomme Rheumatoid arthrit, SLE etc. Kuldeagglutinin syndrom Essentiel kryoglobulinæmi

Diagnostik og monitorering af myelomatose, AL-amylodiose, Mb Waldenström m.m. Myelomatose ca. 300 nye tilfælde i DK/år AL-amyloidose 30-50 nye tilfælde i DK/år Macroglobulinæmia Waldenström: ca.100 nye tilfælde i DK/år MGUS 1% raske bloddonorer 10% raske > 80 år

Diagnosticering (udredning) Diagnostiske kriterier Stadieindeling/prognosticering

Diagnose - Myelomatose Urin Serum M-komponent Plasma Urin (BJ-protein) Billeddiagnostik Total skelet rtg MR-scanning Knoglemarvus. Immunfænotype CD38++, CD138, monoklonal (Ig-) 87% with aberrant phenotype CD38, CD56, CD19, CD28, CD40, CD80, CD138, CD10, CD13, CD33, CD20, CD45, CD22, CD23, HLA-DR, CD117, CD34, sIg, FMC7, CD9

Multiple myeloma Immunophenotype MYELOMA TRIPLE CD138/38/19

Multiple myeloma Immunophenotype – cytoplasmatic heavy and light chain

Myelomatose – diagnose (nye diagnostiske kriterier) M-komponent i blod > 30 g/l og/eller >10% plasmacelleinfiltration i knoglemarv Ingen symptomer ’smouldering’ myelomatose M-komponent af enhver størrelse eller monoklonal plasmacelleinfiltration i knoglemarv + Symptomgivende sygdom (ROTI)

Symptomatisk (ROTI – related organ and tissue impairment) Type   Kriterier Hypercalcæmi S-Ca(alb.korr) > 0.25 mmol/l over øverste reference- grænse eller > 2.75 mmol/l Nyreinsufficiens S-creatinin > 173 µmol/l Anæmi B-hæmoglobin > 1.2 mmol/l under nederste reference- eller < 6.2 mmol/l Skeletsygdom Osteolytiske foci eller diffus osteporose med kompressions- frakturer (evt. støttet ved CT- eller MR-scanning) Andre symptomer Hyperviskositet Amyloidose Recidiverende infektioner (> 2 episoder på 12 md)

Multiple myeloma Respons kriterier sCR (stringent CR) CR + normal FLC ratio + ingen monoklonale plasma celler i marv CR (compelte response) Ingen M-komponent (immunefix negativ) i 6 mdr < 5% plasma celler i knoglemarv Ingen progression af osteolytiske foci og total svind af extraossøse myelomer VGPR (very good partial remission) S-M-komponent reduceret > 90% og U-M-komponent < 100 mg/d PR (partial response) > 50% reduktion af P-M-komponent > 90% reduktion af U-M-komponent eller reduceret til < 200 mg/d 50% reduction of plasma cells in bone marrow or soft tissue mass MR (minor response) 25-49% reduktion of P-M-komponent 50-89% redukiton of U-M-komponent og > 200 mg/d 25-29% reduktion of plasma celler i knoglemarv eller bloddelsmyelom NC (no change) Hverken CR, PR, MR or PD PD (progressive disease) > 25% stigning i P- eller U-M-komponent > 25% stigning i plasma celler i knoglemarv Nye osteolytiske foci Durie at al. Leukemia (2006) 20, 1467–1473

Respons grad SD MR PR VGPR CR sCR Immunfix negativ (IR) PCR negativ

Respons vurdering Nye kriterier CR (complete response) (immunofixation-negative) Serum A M k l G Tunge kæder Lette kæder

Respons vurdering Nye kriterier (+FLC, + Immunfænotype) sCR, CR, sPR(nCR), PR(nCR) sCR+IR, sCR-IR, IR-sCR, CR-IR Paiva at al. JCO (2011) 29, 1627-1633

M-komponenter

Udgangsstatus for monitorering - myelomatose MONITORERINGS PARAMETRE:   S-M-KOMPONENT Type (immunfixation) Kvantitering U-M-KOMPONENT Type (immunfixation) S-FRIE LETTE KÆDER kappa lambda kappa/lambda ratio KNOGLEMARV % plasmaceller afvigende immunfænotype + SGD. PARAMETRE B-Hb, S-creatinin, S-Ca(ion) , (b-2 mikroglobulin)

Prognostiske parametre - myelomatose NYERE PROGNOSTISKE PARAMETRE:   TUMOR MASSE b- 2-mikroglobulin (+nyrefunktion) PROLIFERATION Labeling index C-reaktivt protein (CRP) (IL-6 aktivitet) TUMORMASSE + PROLIFERATION Albumin TUMORRESISTENS (Cytogenetik/FISH) Kromosom 13 og 17 abnormiteter (deletion, monosomi) t(4;14) translokation ISS (International Staging System) : I: Norm Alb og b2m II: S-b2m > 3.5 mg/l S-albumin < 35g/l III: b2m > 5 mg/l Greipp et al J Clin Oncol. 2005;23(15):3412-20 Molekylærgenetisk modeller: High-risk Intermediær risk Low risk

Multiple myeloma Cytogenetics (translocations involving 14q32) BCL1 (CCND1 = cyklin D1) c-maf (PSMD7 ?) FGFR3 t(11;14)(p13;q32) t(14;16)(q32;p23) ? t(4;14)(p16;q32) Andre t(14q32) Moreau et al. Blood 100:1579-83 (2002)

Multiple myeloma Cytogenetics (chromosome 13 abnormalitites) Rb-1 ? Del 13q Monosomi 13 } C13As Moreau et al. Blood 100:1579-83 (2002) Del 17q p53

Multiple myeloma Cytogenetics Figure 1. Overall survival according to 14q32 abnormalities. The solid line indicates t(11;14), n = 26; broken line, t(4;14), n = 22; dotted line, others, n = 116. Moreau et al. Blood 100:1579-83 (2002)

Macroglobulinæmia Waldenström – diagnose S-M-komponent IgM k eller l Evt. U-M-komponent og fri lette kæder (mhp evt. risiko for amyloidose) Knogle marv lymfomplasmocytoid infiltration Immunfænotype CD19, CD20 positive, men CD5, CD10 negative Monoklonale for IgM

AL amyloidose – diagnose S-M-komponent U-M-komponent og total protein Fri lette kæder Biopsi (knoglemarv, abd. fedt etc.) HE Congo farvning .

Undersøgelse program: MGUS – diagnose Undersøgelse program:   S-M-KOMPONENT Type (immunfixation) Kvantitering U-M-KOMPONENT Type (immunfixation) S-FRIE LETTE KÆDER kappa lambda kappa/lambda ratio KNOGLEMARV % plasma celler afvgende immunfænotype SKELET RGT + SGD. PARAMETRE B-Hb, S-creatinin, S-Ca(ion) Opfølgning efter 3 md og herefter x 1 årligt med blodprøver

MGUS - PROGNOSE Kyle et al, NEJM (2002), 346:564 Kumuleret risiko for MM, Macroglobulinæmia Waldenström, Amyloidose, Lymfomer : Mayo Clinic 2002 - Long term follow up (11.009 personår) 1384 patienter – relative risiko: Myelomatose 25,0 Primær amyloidose 8,4 Malignt lymfom 2,4 Macrogl. Waldenström 46,0 CLL 0,9 Plasmacytom 8,5

Særlige praktiske problemer Non-sekretorisk myelomatose 50% vil have abnorm kappa/lambda ratio Bence Jones escape Patienter uden U-M-komponent ved debut bør mindst 2 gange årligt have kontrolleret kappa/lambda eller U-M-komponent Oligo klonalt mønster (specielt i første 12 md efter højdosis behandling med stamcelle støtte Bi- og triklonal sygdom Cryopræcipitiner (specielt mb. Waldenström) Polyklonal regeneration (specielt under thalidomid behandling FLC – tidlig markør (dog batch-variation, interaktion)

Bence Jones Escape 45 årig mand, tidligere behandlet med HD-Mel x 2, efterfølgende multiple relaps og behandlet med thalidomid, velcade, revlimid etc. Udvikler plasmacelle leukæmi forudgået af ’Bence Jones escape’

Ændringer ved HD-behandling med stamcellestøtte M-komponent switch ? Oligoklonale mønstre efter transplantation Urin el-forese ved diagnose Serum el-forese ved diagnose Før transplantation IgG l og fri l Efter 1. Tx switch til IgG k Efter 2. Tx switch til IgM k 1 mdr. efter 2. Tx polyklonalt IgG Zent et al. 1998, Blood Serum el-forese ved 4 mdr post transpl.

Thalidomid behandling Polyklonalt respons

Eksempler på FLC til vurdering respons/progression Case: SM Case: FBN

Induktions behandling Yngre patienter Fase I Induktions behandling Fase II CTX Høst RH Stamcelle Tx I Fase III Stamcelle Tx II Konsolidering Fase IV Vedligeholdelse

Nyere myelomatose behandlng - yngre Barlogie, Attal et al. Brit.J.Hameatol 2006

Myelomatose Behandling Konvetionel kemoterpi (alle ældre) Alkeran + prednison Diverse kombinationer VAD Cyklofosfamid M2 NOP Dexametason puls Ny biologisk aktive midler Thalidomid Velcade (bortezomib) Revlimid (lenalidomid) Strålebehandling Smertepallierende Fraktur ’profylakse’ RH

Myelomatose Behandling Konvetionel kemoterpi (alle ældre) Alkeran + prednison + thalidomid Diverse kombinationer VAD Cyklofosfamid M2 NOP Dexametason puls Ny biologisk aktive midler Thalidomid Velcade (bortezomib) Revlimid (lenalidomid) Strålebehandling Smertepallierende Fraktur ’profylakse’ RH

Nyere myelomatose behandlng - ældre VMP Median 39.3 months (MPT) MP Median 32.7 months (MP) Fayers 2011 Mateos 2009

Prognostiske faktorer – myeomatose Landsdækkende myelomatose database (2005-09)

Behandlingsforløb Ved fælles behandlingsforløb er det væsentligt. At M-komponent og FLC analyserne er sammenlignelige så lokale analyser kan anvendes sammen med centrale bestemmelser At man lever op til kliniske krav (Landsdækkende klinisk database(under DMSG), diverse internationale klinisk kontrollerede undersøgelser) Kvantitering af U- og S-M-komponenter Immunfixation ved diagnose og CR Adgang til FLC, b2m (Immunfænotypning og cytogenetik/FISH)

M-komponent som led i sygdommen Macroglobulinæmia Waldenström IgM (k, l) Myelomatose Klassisk (IgG, A, D, E (M)) (k, l) LCD (k, l) Heavy chain disease g-HCD a-HCD m-HCD M-komponent type/klasse AL(primær) amyloidose l, k IgG, A, M, D Paraprotein associeret polyneuropati IgM, G, A k, l POEMS syndrom IgA l MGUS IgG, A, M, D, E k, l

Fremtidig strategi/ønsker Diagnose: S/U-M-komponent type/kvantitering, FLC Monitorering af behandlingseffekt: Klassisk: P-M-komponent (1-3 mdr interval) LCD: FLC AL-amyloidose: FLC + total døgnprotein Response evaluering: Klassisk CR / S/U-M-komponent/Immunfixation LCD CR / U-M-komponent/Immunfixation PR / U-M-komponent kvantitering Spørgsmål: Hvornår udløser FLC ratio us. For CR/PR ved LCD Hvornår er en ændring af FLC signifikant ? 50 mg/l – 100 mg/l ? M-komp. < ?