Allogen knoglemarvstransplantation og Komorbiditet Godformiddag, mit navn er Brian Kornblit og kommer fra allo-HCT laboratoriet på hæmatologisk klinik på rigshospitalet. jeg gerne sige tak til DSIM for at lade mig tale her i dag. Titlen på mit foredrag er allogen knoglemarvstransplantation og komorbiditet. Brian Kornblit, Læge, Ph.D. Allo-HCT laboratoriet, Hæmatologisk klinik 4041, Rigshospitalet

Verdensplan: >20.000 allo-KMT / år Allo-HCT det er en kuratiov behandlingsmodalitet for en lang række maligne og ikke maligne hæmatologiske sygdomme og in born errors of metabolism. På dette lysbillede har jeg vist en opgørelse fra the center for international blood and marrow transplant reseach, over indikationer for for allogen knoglemarvstransplantation. Som man kan se udføres udføres langt den største del, ca. 90%, for malign hæmatologisk sygdom. På verdensplan udføres der ca. 20000 allogene knoglemarvstransplntationer årligt, og I danmark udføres der ca. 100. Verdensplan: >20.000 allo-KMT / år Rigshospitalet: ca. 100 allo-KMT / år 2

Transplantat (graft) : Hæmatopoietiske celler Intakt immunsystem Donor Patient Transplantat (graft) : Hæmatopoietiske celler Immunologisk aktive celler I princippet er en allogen knorglemarvstransplantation, en transplantation af et intakt immunsystem fra et individ til et andet. Transplantet også kaldet graftet, består ud over de hæmatopoietiske celler også af immunologisk aktive celler, som er høstet fra enten en beslægtet eller ubeslægtet HLA forligelig donor. Donor : HLA forligelig beslægtet donor HLA forligelig ubeslægtet donor 3

Cyclofosfamid + Helkropsbestråling eller Cyklofosfamid + Busulfan Forhindre afstødning Graft Infusion Cyclofosfamid + Helkropsbestråling eller Cyklofosfamid + Busulfan Tumorceller Forud for at graftet indfunderes I patienten forbehandles denne med at konditioneringsregime, som ved en standard myeloabltiv allogen KMT består af højdosis kemoterapi plus minus helkrposkbestråpling. Denne forbehnadling har til formål både at immunsupprimere patienten tilstrækkeligt til at forhindre at graftet ikke afstødes, og at udøve en kraftig anti-neoplastisk effekt. Anti-neoplastisk effekt 4

Graft-vs-tumor effekt Donor T-lymfocytter Tumorceller Graft-vs-tumor effekt Donor T-lymfocytter Normale væv - Hud Graft-vs-host sygdom - Tarm Antigen præsenterende celler Efter graften er blevet infunderet i patienten, vil de immunologisk aktive donor deriverede T-lyymfocytter begynde at ekspandere efter at de er blevet præsenteret for patient deriverede antigener af antigen præsenterende celler. Sidder disse antigner på tumor celler, vil disse celler blive fjernet vha cytotoxisk T-celle drab i en reaktion kaldet graft versus tumor effekten. Denne effekt er det centrale kurative princip ved en allogen KMT. Præsenteres antigenerne også af patientens normale celle og væv, vil disse også blive beskadiget af den T-celle medierede cytotoxisitet i en reaktion der kaldes graft versus host disease, som er den hyppigste bivirkninger til allogen KMT, og associeret med øget morbiditet og mortalitet.. - Lever 5

Graft-vs-tumor effekt Donor T-lymfocytter Tumorceller Graft-vs-tumor effekt Donor T-lymfocytter Normale væv - Hud Graft-vs-host sygdom - Tarm Antigen præsenterende celler Efter graften er blevet infunderet i patienten, vil de immunologisk aktive donor deriverede T-lyymfocytter begynde at ekspandere efter at de er blevet præsenteret for patient deriverede antigener af antigen præsenterende celler. Sidder disse antigner på tumor celler, vil disse celler blive fjernet vha cytotoxisk T-celle drab i en reaktion kaldet graft versus tumor effekten. Denne effekt er det centrale kurative princip ved en allogen KMT. Præsenteres antigenerne også af patientens normale celle og væv, vil disse også blive beskadiget af den T-celle medierede cytotoxisitet i en reaktion der kaldes graft versus host disease, som er den hyppigste bivirkninger til allogen KMT, og associeret med øget morbiditet og mortalitet.. - Lever 6

Graft-vs-tumor effekt Donor T-lymfocytter Tumorceller Graft-vs-tumor effekt Donor T-lymfocytter Normale væv - Hud Graft-vs-host sygdom - Tarm Antigen præsenterende celler Efter graften er blevet infunderet i patienten, vil de immunologisk aktive donor deriverede T-lyymfocytter begynde at ekspandere efter at de er blevet præsenteret for patient deriverede antigener af antigen præsenterende celler. Sidder disse antigner på tumor celler, vil disse celler blive fjernet vha cytotoxisk T-celle drab i en reaktion kaldet graft versus tumor effekten. Denne effekt er det centrale kurative princip ved en allogen KMT. Præsenteres antigenerne også af patientens normale celle og væv, vil disse også blive beskadiget af den T-celle medierede cytotoxisitet i en reaktion der kaldes graft versus host disease, som er den hyppigste bivirkninger efter allogen KMT, og associeret med øget morbiditet og mortalitet.. - Lever 7

Myeloablativ konditionering Transplantationsrelateret mortalitet mellem 25% og 67% Begrænser behandlingen til patienter < 50 år, og uden komorbiditet Non-myeloablative Konditionering Anti-neoplastisk effekt beror kun på graft versus tumor effekten Højdosis kemoterapi og helkropsbestråling substitueret med lavdosis kemo- og stråleterapi (Fludarabin 90 mg/m2 og 2 Gy helkropsbestråling) Transplantationsrelateret mortalitet mellem 4% og 29% Muliggør transplantation af patienter > 50 år Inden jeg går videre vil jeg lige definere begerebet transplantationsrelateret mortalitet. Det er et begreb som omfatter patienter der er døde af alt andet end recidiv af den maligne sygdom, og skyldes hovedsagligt graft versus host sygdom og infektioner. Det myeloablative standard konditioneringsregime indenfor allogen KMT er forbundet med en meget høj transplantationsrelateret mortalitet på mellem 25 og 67%, som begrænser dets brug til patienter under 60 år og uden nævneværdig comorbiditet. Da dette er i skærende kontrast med at de fleste hæmatologikse cancere ses i 65-75 års, blev der op igennem 90’erne udviklet et non-myeloablativt konditioneringsregime, hvor den myeloablative konditionerings anti-neoplastiske effekt blev udskiftet til fordel for kun graft versus tumor effekten. Denne ændring i behandlingsintensiteten har medført at patient over 50 år kan transplanteres med en transplantationsrelsateret mortalitet på mellem 4 og 29%. Hvorfor transplanterer man så ikke alle med non-myeloablativ konditionering, og det er fordi at pga den lave intensitet af konditioneringsregimet ses en øget relaps relateret mortalitet, som udbalancerer den lave transplantations relaterede mortalitet, og i sidste ende giver sammenlignelige total overlevser i de konditioneringsgrupper. 8

Antal patienter behandlet med allogen knoglemarvstransplantation efter myeloabaltiv ( ) eller non-myeloablativ ( ) konditionering på Rigshospitalet I kølvandet på denne udvidelse af patient populationene, er behovet for transplantationer også steget. I år 2000, da vi startede non-myelobalativ konditionering, blev der transplanteret 48 patienter på rigshospitalet, og dette er så iløbet af de 8 år som opgørelsen her viser , fordoblet. Stigningen skyldes hovedsagligt trabsplantioner med non-myeloabltiv konditionering., som er vist med de røde barer.

Non-myeloablativ konditionering: Median alder 54 år (5-69) 43 % af patienterne > 55 år Myeloablativ konditionering: Median alder 41 år (1-58) 3 % af patienterne > 55 år Udover at antallet af transplantationer er steget med indførelsen af den non-myeloablative konditionering, har patientdemografien også ændret sig og dette specielt o forhold til alderen. I et studie fra 2004 publiceret i blood sammenligende sorror et al. Patienter behandlet med nonmyeloabalativ konditionering i forhold til myeloablativ. I den nonmyeloabltive cohorte var patienterne over en dekade ældre end i den myelobaltive cohorte, og fraktionen af patienter over 55 år udgjorde næsten halvdelen af de non-myeloablativt konditionrede, mens den i den myelobaltive cohorte kun udgjorde 3%. Sorror et al., Blood 2004

Præ-transplantations komorbiditet Den øgede alder har så medført at antallet comorbide tilstande også er øget. På denne figur har sorror sammenlignet antallet af patienter med comorbiditet i de to konditioernings kohorter. Fra at der kun blev observeret comrodide tilstande hos en lille procentdel af de myeloabltivt transplanterede patienter, her representeret af de sorte søjler, sås en markant øget forekomst af comorbide tilstande hos non-myeloablativt kondionerede patientet, her vist med de hvide søjler. Hyppigst ses comorbiditet i hjerte, lever og lunger, og det er faktisk ret uniformt for alle studierne jeg vil vise i dag. Sorror et al., Blood 2004

Hematopoietic Cell Transplantation Comorbidity Index Komorbiditet Definition HR Score Arytmier Atrieflimmer/flagren, syg sinus syndrom, ventrikulære arytmier 1.3 1 Hjerte Aterosklerotisk hjertesygdom (behandlingskrævende), hjerteinsufficiens, tidl. AMI, EF  50% IBD Mb. Crohn eller colitis ulcerosa Diabetes Behandlingskrævende 1.6 CVD TCI eller tidl. apopleksi Psykiatrisk sygdom Behandlingskrævende depression/angst 1.8 Leversygdom - let Kronisk hepatitis, Bilirubin > ULN – 1.5 ULN eller ALAT/ASAT >ULN – 2.5 ULN 1.9 Fedme BMI > 35 kg/m2 Infektion Der kræver antibiotika efter dag 0 Reumatologisk sygdom SLE, RA, PM, mixed CTD, polymyalgia rheumatica 2.3 2 Ulcus ventriculi 2.5 Nyreinsufficiens – mod./svær S-Creatinin > 0.18 mM, dialysekrævende, tidl. nyretransplantation 2.6 Lungesygdom – mod. DLco / FEV1 : 66-80% eller dyspnø ved let fysisk aktivitet 3.0 Tidl. solid tumor Non-melanom hudcancer undtaget 3.1 3 Hjerteklapsygdom Ikke behandlingskrævende mitral-prolaps undtaget 3.3 Lungesygdom - svær DLco / FEV1  65% 3.7 Leversygdom – mod./svær Cirrose, bilirubin > 1.5 ULN eller ALAT/ASAT > 2.5 ULN 3.9 For at kunne inkludere konkurrende sygdomme i den totale risikoevurdering af transplantationspatienten, er der blevet udviklet et specifikt system til allogen knoglemarvs transplantation, kaldet HCT-CI. Det består af 17 forskellige comorbide tilstande som er blevet udvalgt fordi de har vist at øge risikoen for transplantationsrelateret mortalietet med 30% eller derover i et retrospektivt studie af 708 transplantationspatienter. På baggrund af disse hazard ratioer for ransplantations relateret mortalitet, som er justeret for alder, type conditionering og sygdomrisiko, har hver comordid tilstand fået tildelt en vægt eller score, som ses her. Comorbiditeterne spænder stort set over alle organsystemer, fra psykisk sygdom til tidl. Malign sygdom, og hvis man kikker på de 4 topscorer her, så øger de de alle risikoen for at dø af transplantations relaterede årsgaer med 3 til 4 gange. Svær lunge og leverinsufficiens absolutte kontaindikationer mod allogen kmt, mens at man ved tidl. solid tumor vil vurdere risikoen for recidiv før man beslutter sig for at transplantere. Sorror et al., Blood 2005

Hematopoietic Cell Transplantation Comorbidity Index Komorbiditet Definition HR Score Arytmier Atrieflimmer/flagren, syg sinus syndrom, ventrikulære arytmier 1.3 1 Hjerte Aterosklerotisk hjertesygdom (behandlingskrævende), hjerteinsufficiens, tidl. AMI, EF  50% IBD Mb. Crohn eller colitis ulcerosa Diabetes Behandlingskrævende 1.6 CVD TCI eller tidl. apopleksi Psykiatrisk sygdom Behandlingskrævende depression/angst 1.8 Leversygdom - let Kronisk hepatitis, Bilirubin > ULN – 1.5 ULN eller ALAT/ASAT >ULN – 2.5 ULN 1.9 Fedme BMI > 35 kg/m2 Infektion Der kræver antibiotika efter dag 0 Reumatologisk sygdom SLE, RA, PM, mixed CTD, polymyalgia rheumatica 2.3 2 Ulcus ventriculi 2.5 Nyreinsufficiens – mod./svær S-Creatinin > 0.18 mM, dialysekrævende, tidl. nyretransplantation 2.6 Lungesygdom – mod. DLco / FEV1 : 66-80% eller dyspnø ved let fysisk aktivitet 3.0 Tidl. solid tumor Non-melanom hudcancer undtaget 3.1 3 Hjerteklapsygdom Ikke behandlingskrævende mitral-prolaps undtaget 3.3 Lungesygdom - svær DLco / FEV1  65% 3.7 Leversygdom – mod./svær Cirrose, bilirubin > 1.5 ULN eller ALAT/ASAT > 2.5 ULN 3.9  Sorror et al., Blood 2005

Hematopoietic Cell Transplantation Comorbidity Index Komorbiditet Definition HR Score Arytmier Atrieflimmer/flagren, syg sinus syndrom, ventrikulære arytmier 1.3 1 Hjerte Aterosklerotisk hjertesygdom (behandlingskrævende), hjerteinsufficiens, tidl. AMI, EF  50% IBD Mb. Crohn eller colitis ulcerosa Diabetes Behandlingskrævende 1.6 CVD TCI eller tidl. apopleksi Psykiatrisk sygdom Behandlingskrævende depression/angst 1.8 Leversygdom - let Kronisk hepatitis, Bilirubin > ULN – 1.5 ULN eller ALAT/ASAT >ULN – 2.5 ULN 1.9 Fedme BMI > 35 kg/m2 Infektion Der kræver antibiotika efter dag 0 Reumatologisk sygdom SLE, RA, PM, mixed CTD, polymyalgia rheumatica 2.3 2 Ulcus ventriculi 2.5 Nyreinsufficiens – mod./svær S-Creatinin > 0.18 mM, dialysekrævende, tidl. nyretransplantation 2.6 Lungesygdom – mod. DLco / FEV1 : 66-80% eller dyspnø ved let fysisk aktivitet 3.0 Tidl. solid tumor Non-melanom hudcancer undtaget 3.1 3 Hjerteklapsygdom Ikke behandlingskrævende mitral-prolaps undtaget 3.3 Lungesygdom - svær DLco / FEV1  65% 3.7 Leversygdom – mod./svær Cirrose, bilirubin > 1.5 ULN eller ALAT/ASAT > 2.5 ULN 3.9 Sorror et al., Blood 2005

Hematopoietic Cell Transplantation Comorbidity Index Komorbiditet Definition HR Score Arytmier Atrieflimmer/flagren, syg sinus syndrom, ventrikulære arytmier 1.3 1 Hjerte Aterosklerotisk hjertesygdom (behandlingskrævende), hjerteinsufficiens, tidl. AMI, EF  50% IBD Mb. Crohn eller colitis ulcerosa Diabetes Behandlingskrævende 1.6 CVD TCI eller tidl. apopleksi Psykiatrisk sygdom Behandlingskrævende depression/angst 1.8 Leversygdom - let Kronisk hepatitis, Bilirubin > ULN – 1.5 ULN eller ALAT/ASAT >ULN – 2.5 ULN 1.9 Fedme BMI > 35 kg/m2 Infektion Der kræver antibiotika efter dag 0 Reumatologisk sygdom SLE, RA, PM, mixed CTD, polymyalgia rheumatica 2.3 2 Ulcus ventriculi 2.5 Nyreinsufficiens – mod./svær S-Creatinin > 0.18 mM, dialysekrævende, tidl. nyretransplantation 2.6 Lungesygdom – mod. DLco / FEV1 : 66-80% eller dyspnø ved let fysisk aktivitet 3.0 Tidl. solid tumor Non-melanom hudcancer undtaget 3.1 3 Hjerteklapsygdom Ikke behandlingskrævende mitral-prolaps undtaget 3.3 Lungesygdom - svær DLco / FEV1  65% 3.7 Leversygdom – mod./svær Cirrose, bilirubin > 1.5 ULN eller ALAT/ASAT > 2.5 ULN 3.9 Sorror et al., Blood 2005

Fordeling af patienter transplanteret efter myeloablativ ( ) eller non-myeloablativ ( ) konditionering på baggrund af HCT-CI score Ser man på fordelingen af HCT-CI score hos myeloablativt eller non-myeloablativt konditionerede patienter, ser man igen samme tendens som tidl. At myeloablativt konditionerde patienter har færre comorbiditeter og derveddominerer i grupperne med lav HCT-CI score, mens de nonmyeloablativt konditionerede har flere komorbiditeter og udgør den største fraktion i gruppen med HCT-CI score på 3 eller derover. Sorror et al., Blood 2005

Hvis man så stratifisrer den transplantatiosn relaterede mortalitet på baggrund af HCT-CI scorerne, kan man se at den stiger i takt med højere HCT-CI score, og at patienter md en score på 3 eller derover har en meget høj transplantatiosn relateret mortalitet på ca. 40% mens patientermed score nul har en på ca. 15% Sorror et al., Blood 2005

HCT-CI = 0 HCT-CI  1 Studiepopulation : N=220 CLL / Lymfom (41 / 179) Myeloablativ (152) Non-myeloablativ (68) Det sidste studie jeg vil vise er et hvor der indgår 220 patienter med CLL og lymfomsygdom, og ca. 1/3 af patienterne er transplanteret efter nonmyeloablativ konditionering. På figurerne til jeres venstre ses at for patienter uden comorbiditeter er både den transplantationsrelaterede mortalitet og totale overlevelse ens hos de myeloablativt, markeret med en blå pil, og non myeloablativt konditonerede markeret med en rød pil, hvilket Gik man derimod på figurerne til jeres højre hvor patienterne med en ell flere comorbide tilstande er afbilledet, kan man se at patiener behandlet med myeloablativt konditionering har en øget transplantationsrelateret mortalitet og reduceret total overlevelese i forhold til patienter transpalnateret efter non-myeloablativ konditionering. Med baggrund i dette er praksis i dag at patienter under 50 år med en eller flere comorbide tilstande, som pga den lave alder i princippet er kandidater til myeloablativ kondinering, tilbydes non-myeloablativ konditioenring. Sorror et al., Blood 2008

Opsummering Der er i transplantationskohorten er sket en markant stigning i både patientalder og i frekvens af patienter med komorbide tilstande, i takt med at non-myeloablativ konditionering er blevet indført HCT-CI er et scoringssystem der kan risikostratificere patienter udfra deres komorbide tilstande. HCT-CI er et værktøj til at afgøre om patienten skal tilbydes myeloablativ eller non-myeloablativ konditionering Med det vil jeg konkludere. At der i takt med at non-myeloablative konditioering har muliggjort transplantation af ældre patienter, er sket en markant stigning i antallet af patienter med komorbide tilstande. For at kunne håndtere dette er der blevet udviklet et komorbiditets scoringssytem, der kan forudsige risikoen for at dø af transplantationsrelaterede i remission af den maligne sygdom. Med det værktøj i hånden har vi nu, på baggrund af kliniske data, mulighed for at vælge den type konditioering der er optimal og forbundet med mindst risiko for patienten. Tak for jeres opmærksomhed