Paracetamol, NSAID og COX-2 hæmmere Merete Hetland, overlæge, ph.d. Reumatologisk afd, Hvidovre Hosp.

Forbrug af svage analgetika i DK Hentet fra IRF hjemmeside Nogle af de mest brugte præparater overhovedet. En del af produkterne fås som bekendt i håndkøb. Sikker førsteplads har paracetamol, som 50.000 tager dagligt omregnet til fulde doser, dvs formentlig flere hundrede tusinder tager det p.n. På andenpladsen ligger codimagnyl Merete Hetland, 2002

Paracetamol Analgetisk Antipyretisk Ikke antiinflammatorisk Formentlig både en central og en perifer analgetisk effekt Svag non-selektiv inhibitor af COX-1 og COX-2 Merete Hetland, 2002

Paracetamol – bivirkninger Få ved korrekt dosering Livstruende leverskade ved overdosering (>ca. 12 g til voksne) Merete Hetland, 2002

Giver paracetamol mavesår? Behandling Relativ risiko (95% CI) Brug af paracetamol inden for de sidste 30 dage (uanset dosis): 1,3 (1,1 – 1,5) Brug af 1-1,999 gram paracetamol dagligt inden for de sidste 30 dage: 0,8 (0,6 – 1,1) Brug af 2 gram paracetamol dagligt inden for de sidste 30 dage: 1,9 (1,4 – 2,6) Brug af mere end 2 gram paracetamol dagligt inden for de sidste 30 dage: 3,6 (2,6 – 5,1)   Brug af NSAID inden for de sidste 6 dage (uanset dosis): 4,1 (3,6 – 4,8) Brug af lav/medium dosis NSAID inden for de sidste 6 dage: 2,4 (1,9 – 3,1) Brug af høj dosis NSAID inden for de sidste 6 dage: 4,9 (4,1 – 5,8) Samtidig brug af NSAID og paracetamol (2 gram og derover): 13,2 (9,2 – 18,9) Hentet fra IRF hjemmeside Vedr. artiklen i Epidemiology’s centrale resultater Merete Hetland, 2002 Epidemiology 2001; 12: 570-6

Næppe! Retrospektiv epidemiologisk undersøgelse Kontrolgruppe matchet m.h.t. alder og køn, men ikke på diagnose Poly-publicering Studiets fund er ikke i overensstemmelse med andre, tilsvarende, epidemiologiske studier Hypotese-genererende Paracetamol: sikker, få bivirkninger, uændret praksis BMJ 1999: På samme data: Samtidig NSAID og SSRI medfører x 37 øget risiko for øvre g-i blødning og perforation Merete Hetland, 2002

Priseksempler på paracetamol-præparater Præparater med paracetamol Pris største pakning Maksimal dosis ved kroniske smerter Pris for 1 måneds behandling Panodil 665 mg 100 stk 117,70 2 tbl. X 3 211,86 Panodil Retard 500 mg 207,95 4 tbl. X 2 249,55 Panodil 1 g, 100 stk 62,65 1 tbl. X 4 75,20 Panodil 500 mg, 300 stk 116,25 2 tbl. X 4 93,00 Pinex 500 mg, 300 stk 94,65 75,70 Pamol 500 mg, 300 stk 2 tbl x 4 Panodil Brus 500 mg, 60 stk 69,25 277,00 Panodil Hot 500 mg, 12 stk 33,10 2 breve x 4 662,00 Panodil Zapp, 500 mg, 20 stk 29,75 357,00 Hentet og tilpasset fra IRF hjemmeside Merete Hetland, 2002

Paracetamol – administrationsform ? Suppositorium Analgetisk effekt på niveau med NSAID ved høj dosering (3-4 g) Biotilgængeligheden er 80% af tabletters Absorptionen langsommere – max plasmakoncentration efter 2-3 timer! Dyrere – kun på særlig indikation (Rømsing et al, Br J Anaesth 2002; 88: 215-26) Merete Hetland, 2002

Paracetamol – administrationsform ? Panodil Zapp Paracetamol + Natriumhydrogenkarbonat Samme analgetiske effekt Teoretisk set hurtigere effekt p.g.a. øget ventrikeltømning Ingen kliniske studier hvor tidspunkt for effekt er sammenlignet med andre paracetamol-præparater Dobbelt så dyrt som billigste paracetamol-præparat Merete Hetland, 2002

Forbrug af NSAID i DK Hentet fra IRF hjemmeside Merete Hetland, 2002

NSAID historie 4. årh. f.k. afkog af pileblade (salix), som indeholder salicylsyre (Hipokrates) 1763 feber behandles med pulver fra pilebark 1874 salicylsyre 1898 acetylsalicylsyre (Aspirin: fra tysk ”syre fra Spirea-planten”) 1953 fenylbutazon 1963 indometacin 1973 ibuprofen Phenylbutazon: begrænset anvendelse p.g.a svære hæmatologiske (penier), hepatologiske og kardielle bivirkninger. Bruges kun til akut arthritis urica, når andet ikke har effekt. Max 1 uge Merete Hetland, 2002

NSAID - virkningsmekanisme Arakidonsyre Cyklooxygenase (COX) Ved vævsskade frigøres arakidonsyre. Cyklooxygenase er et enzym, som katalyserer omdannelsen af arakidonsyre til prostaglandiner og er et centralt led i inflammationskaskaden. NSAID hæmmer cyclooxygenase. COX findes i to typer. COX-1 katalyserer overvejende syntesen af de prostaglandiner, der beskytter ventrikelslimhinden og fremmer trombocytaggregationen. COX-2 katalyserer primært syntesen af de prostaglandiner, som forårsager smerte og inflammation. Jo mere COX-2 specificitet, jo færre gi-bivirkninger (og ingen inhibering af trombocytaggregation, idet trombocytter kun indeholder COX-1) Prostaglandiner Merete Hetland, 2002

Cyklooxygenase COX-1 COX-2 Inducerbart Opreguleres af bl.a. cytokiner Inflammeret væv, f.eks. Synovialis Visse cancertyper Constitutivt i CNS, nyrer, m.m. Mave-tarm kanalens mucosa Trombocytter Nyrer (glomeruli) Vaskulært endothel Merete Hetland, 2002

Cyklooxygenase-hæmning NSAID inhiberer både COX-1 og COX-2 reversibelt ved at blokere arakidonsyrens adgang til det aktive sted i enzymet COX-2 hæmmernes større specificitet skyldes at deres struktur ”passer” bedre til COX-2’s aktive sted. Merete Hetland, 2002

Hvilket NSAID skal man vælge? 20 forskellige indholdsstoffer registreret 44 forskellige handelsnavne med diverse doser og dispenseringsformer Praktiserende læger ordinerer i gennemsnit 12 forskellige NSAID præparater! I dag findes en lang række NSAID-præparater. Merete Hetland, 2002

Hvilket NSAID skal man vælge? Der er ikke dokumenteret forskelle mellem de forskellige præparaters kliniske effekt. I almindelige doser har alm. NSAID samme COX-2 effekt. Vælg på baggrund af: pris, administrationsform, doseringshyppighed, kontraindikationer og bivirkninger Kombination af flere NSAID præparater skal undgås Vælg et til tre præparater og få erfaring med dem. Der er ingen dokumenteret forskel mellem de forskellige præparaters analgetiske effekt. Merete Hetland, 2002

Prisintervaller for paracetamol, NSAID og COX-2 hæmmere IRF hjemmeside Ibuprofen er billigt, velafprøvet og har en relativt lav bivirkningsfrekvens. Merete Hetland, 2002

Skal man vælge paracetamol, NSAID eller begge? NNT for at én patient opnår 50% smertelindring: 2,7 for ibuprofen (400 mg) 4,6 for paracetamol (1000 mg) Sammenlignet med placebo (Cochrane Systematic Review 1998) Merete Hetland, 2002

Skal man vælge paracetamol, NSAID eller begge? Postoperativ smertelindring Tandkirurgi: NSAID>>paracetamol Ortopædkirurgi/større indgreb: ens NSAID og paracetamol i kombination giver formentlig bedre smertelindring end hhv. paracetamol og NSAID i monoterapi (Hyllested et. Al. Br J Anaesth 2002; 88: 199-214) Merete Hetland, 2002

Skal man vælge paracetamol, NSAID eller begge? Kroniske smerter (reumatoid arthritis) NSAID og paracetamol i kombination giver bedre analgetisk effekt end NSAID som monoterapi og færre bivirkninger (Seideman P, Agents Actions Suppl 1993; 44: 7-12) Fordi NSAID da kan gives i lavere dosering Merete Hetland, 2002

NSAID bivirkninger Korttidsbehandling (perioperativt) < 1 uges behandling giver ikke øget antal alvorlige gastrointestinale komplikationer (Kehlet H. Drugs 1992; 44: 38-41) MEN: patienter med tidligere ulcussygdom ekskluderes fra studierne! Øget risiko ved høj dosis eller høj alder (Strom BL, JAMA 1996; 275: 376-82) Merete Hetland, 2002

NSAID bivirkninger Korttidsbehandling (perioperativt) Tonsillektomi: blødning postoperativt hos ca. 3,5% af ASA-behandlede, 0,5% af paracetamol-behandlede Merete Hetland, 2002

NSAID bivirkninger Gastrointestinale Renale CNS Hæmatologiske Hepatiske Hud Allergi Renale: især ved væskedepletering og elektrolytderangering CNS: svimmelhed og hovedpine Hæmatologiske: sjældne excl. Fenylbutazon Hepatiske: som regel reversible Hud: udslet Allergi: astma – måske non-specifik Merete Hetland, 2002

NSAID- inducerede g-i bivirkninger Tolerabilitet 40-60 % af patienterne får non-ulcus dyspepsi Predikterer ikke signifikant ulcus Diare Forværrede symptomer/aktivitet ved IBD? Merete Hetland, 2002

NSAID- inducerede g-i bivirkninger Toxicitet Ved endoskopi findes ulcus prævalens Ventrikelulcus hos 15-31% Duodenalt ulcus hos 10% Komplikationer hos 1-2% årligt med blødning eller perforation. 10% mortalitet. typisk asymptomatisk overall risk: 1/1000 Merete Hetland, 2002

Hvordan reducere g-i-bivirkninger? Overvej indikation Reducer behandlingsvarighed og dosis Forebyg hos risikopatienter (tidl. ulcus, prednisolonbeh, høj alder) med Misoprostol Protonpumpehæmmer Overvej COX-2 hæmmer hos risikopatienter Misoprostol (Prostaglandin E1-analog, der hæmmer ventriklens syreproduktion og har mucosabeskyttende effekt.) er profylaktisk mod NSAID-udløste ulcera. Effekten efter mere end 6 måneders behandling er ukendt. Misoprostol er ikke egnet itl ulcushelende behandling eller til dyspepsi som følge af NSAID. Merete Hetland, 2002

Spiller H. pylori en rolle? H. pylori og NSAID er de to vigtigste, kendte risikofaktorer for ulcus Metaanalyse: Risiko for at udvikle ulcus øges ca. 3.5 x hos patienter med én af risikofaktorerne, hvis de pådrager sig den anden Sammenlignet med H.P. negative, ikke-NSAID-brugere, havde patienter med begge risikofaktorer en ulcusrisiko på 61 x. Man kan overveje HP-testning hos patienter i kronisk NSAID-beh. Der er ikke evidens for en generel anbefaling af HP-testning. Merete Hetland, 2002

NSAID – cardiovaskulære biv. Forekomsten af CHD og stroke var hverken øget eller reduceret hos kroniske NSAID-brugere (Ray et al, Lancet 2002; 359: 118) NSAID er associeret med forværring i CHF, især hos ældre patienter med nedsat nyrefunktion (Arch Intern Med 1998; 158: 1108) For patienter med CHF er den relative risiko for forværring ca. 9.9 ved brug af NSAID (Arch Intern Med 2002; 162: 265) Merete Hetland, 2002

Forbrug af COX-2 hæmmere Hentet fra IRF hjemmeside Merete Hetland, 2002

Har COX2-hæmmere færre g-i bivirkninger end NSAID’s? Hovedresultatet i CLASS-studiet som publiceret oprindeligt i JAMA 2000; 284: 1247-55 Konklusion: Der er lavere risiko for gastrointestinale komplikationer ved COX-2 hæmmere end ved traditionelle NSAID-præparater. Celecoxib 800 mg/dag versus ibuprofen 2400 mg/dag og diclofenac 150 mg/dag hos ptt. Med artrose eller RA. Kritikpunkter: Oprindeligt var planlagt at undersøge celecoxib versus ibuprofen og dicloferac og derefter enkeltvis med hvert af stofferne. Kun hvis alle sammenligninger var statistisk forskellige mht ulcus-komplikationer kunne celecoxib fremhæves som overlegent. I stedet offentliggjorde man kun de poolede data, som her vist. De data, der ikke blev vist, kommer på næste dias Merete Hetland, 2002

Har COX2-hæmmere færre g-i bivirkninger end NSAID’s? BMJ 2002; 324: 1287-8 Resultaterne beregnet ud fra protokollen. Alternative definition på ulcus-komplikationer er FDA’s stringente kriterier Der er ingen forskel på risikoen for ulcus i de tre behandlingsgrupper. Bruges FDA’s ”ulcus-relaterede komplikationer” i.s.f. de publicerede ”symptomatic ulcers”, er der en ikke-signifikant risikoreduktion ved diclon. COX-2 hæmmere har måske en øget tendens til at udvikle ikke-symptomgivende ulcera ved længere tids behandling. Se i øvrigt næste dias Merete Hetland, 2002

Har COX2-hæmmere færre g-i bivirkninger end NSAID’s? BMJ 2002; 324: 1287-8 Her ses et Kaplan-Meier-plot over ulcus komplikationer i de første 12 måneder. Bemærk, at i det oprindelige arbejde blev kun 6 måneders data offentliggjort, og der falder Celecoxib godt ud. Efter 12 måneder er billedet vendt. Således er næsten alle de ulcus komplikationer, som opstod i de sidste 6 måneder at finde hos celecoxib-behandlede patienter. Merete Hetland, 2002

Hvad så med Rofecoxib (Vioxx)? VIGOR-studiet fandt indiskutabelt færre ulcus komplikationer ved rofecoxib end ved traditionelle NSAIDs MEN: 1. Ingen fik ASA (mod 20% i CLASS) 2. Naproxen i s.f. Diclon 3. Lavere doseringer i VIGOR 4. Det samlede antal bivirkninger var lavere for NSAID end for rofecoxib Ad 1: samtidig brug af ASA ophæver den gastroprotektive effekt af COX2-hæmmere Ad 2: Naproxen er mindre COX-2 selektiv end Diclon, d.v.s lettere at finde en forskel Ad 3: Vioxx 50 mg/dag, Naproxen 500 mg x 2 Merete Hetland, 2002

COX-2 hæmmere - bivirkninger Samme som for NSAID Måske reduceret g-i hos højrisikopatienter Pas på komorbiditet Merete Hetland, 2002

Hvor COX-2 selektive er COX-2 hæmmerne? En specifik COX-2 hæmmer skulle have NUL effekt på trombocytaggregation NUL effekt på mucosa i øvre gastro-intestinalkanal Merete Hetland, 2002

Acetylsalicylsyre Lavdosis magnyl er unikt fordi det irreversibelt hæmmer COX-1 i trombocytterne. Trombocytter kan – i modsætning til kerneholdige celler – ikke genskabe COX-1 Ex vivo forsøg antyder, at visse NSAID kan hæmme magnyls effekt ved kompetitivt at bindes til COX-1 enzymet. Der er ingen klinisk evidens for dette på nuværende tidspunkt. Merete Hetland, 2002 N Engl J Med 2001; 345: 1844-5 og 1809-17

Hvad med patienter i lavdosis magnylbehandling? I CLASS studiet var 20% af patienterne i magnylbehandling samtidigt med enten celecoxib eller ibuprofen. Forekomsten af ulcus-komplikationer var ens i de to grupper Det ser ud til, at magnylbehandling ophæver den gastroprotektive effekt af celecoxib. Rofecoxib er ikke undersøgt. Merete Hetland, 2002

Hvad med patienter i lavdosis magnylbehandling? En patient i magnylbehandling med behov for NSAID i tillæg Vælg NSAID og misoprostol/PPI i kombination. Der er ikke evidens for at vælge COX-2-hæmmer Lavdosis ASA må ikke seponeres! COXib og PPI er dyrt og der foreligger ingen undersøgelser heraf. I VIGOR studiet havde 4% af patienterne iskæmi (og burde derfor have været i lavdosis magnylbehandling). I gruppen behandlet med rofecoxib var der 4 x øget forekomst af AMI (0,4%). 38% af AMI-patienterne tilhørte iskæmigruppen. Hos patienter uden indikation for lavdosis magnyl var der ikke øget risiko for AMI. Derfor ikke holdepunkt for at rofecoxib giver AMI, men iskæmipatienter skal have ASA! Dødeligheden var i øvrigt ens i de to grupper. Merete Hetland, 2002

AK-behandling og svage analgetika COX-1 hæmning medfører hæmmet trombocytaggregation og øger dermed risikoen for blødning ved både heparin- og peroral AK-behandling COX-2 hæmmere har måske lavere blødningsrisiko, men der foreligger ikke tilstrækkeligt evidens herfor Undgå NSAID (og COX-2 hæmmere?) ved samtidig AK-behandling Merete Hetland, 2002

Hvem skal have COX-2 hæmmer? Den analgetiske effekt ved COX-2 er ikke bedre end ved NSAID Overvejes ved > 1 uges behandling hos patienter med tidligere ulcussygdom høj alder (>70 år), dog obs for komorbiditet Alternativt: NSAID og misoprostol/PPI Husk: ikke færre bivirkninger når det gælder nefrologiske, CNS, hæmatologiske m.fl. bivirkninger Hjerte-kar-sygdom (indikation for ASA ?) Nyresygdom Merete Hetland, 2002