Københavns Universitet Angstens neuro- psykologi Anders Gade Københavns Universitet Gade

Angst vs. frygt Gade

angst GAD SAD PTSD Fobisk angst frygt Gade

Disposition: Social angst PTSD Amygdala: anatomi og formodede funktion – * Insula-forbindelsen * ACC-amygdala-forbindelsen Social angst PTSD ACC: Udslukning og angstregulering Disposition: Gade

32 normale forsøgspersoner - ”bred fordeling på STAI” Baur et al. (2013), Biol. Psychiatry, 73, 85-92 #1549d Gade

Gade

Information II Stimulus- betydning III Øget opmærk- somhed Teoretisk model for amygdala-insula interaktion i angst Blå: bottom-up ”saliens”-bane; Rød: feedback/interoceptiv bane a Aktuel kropstilstand b tilpasning .. autonom feedback c Autonom reaktion I Sensorisk Information II Stimulus- betydning III Øget opmærk- somhed kropstilstand Sensorisk information Baur et al. (2013), Biol. Psychiatry, 73, 85-92 #1549d Gade

Frygtbetingning og -aflæring (udslukning) Kortikal kontrol af amygdala: Hæmmet betingning og faciliteret udslukning fra ventromedial præfrontal kortex / gyrus cingularis anterior ACC-amygdala forbindelsen er også vigtig i andre former for emotions- regulering Gade

Milad, M. & Quirk, G. J. (2012). Fear extinction as a model for translational neuroscience: Ten years of progress. Annu. Rev. Psychol., 63, 129-151 Phelps, E.A. (2009). The human amygdala and the control of fear. In P.E. Whalen & E.A. Phelps (eds.), The human amygdala, New York: Guilford Gade

VBM hjernevolumen ved angst og depression MDD (N:68) MDD + angst (PD, SAD, GAD) (N:88) Angst uden MDD (N:68) NC (N:65) Formindsket volumen hos hele patient- gruppen vs. normale Van Tol et al. (2010), Arch.Gen.Psychiatry, 67, 1002-11 #1032i Gade

33 soldater us. før og efter Afganistan (1 med PTSD ekskl.) Angst uændret. 23 kontroller. fMRI med emotionsopgave: Kampeksposition og ’oplevet trussel’ ukorreleret Gade # 1588 c & d

Konnektivitet mellem amygdala og 1) ACC (neg.) Forøget reaktivitet i amygdala og insula Konnektivitet mellem amygdala og 1) ACC (neg.) 2) insula (pos.). Uændret og uden gruppeforskel, men med sammenhæng med oplevet trussel Van Wingen et al. Gade

1½ år senere fortsat ingen symptomer 1½ år senere fortsat ingen symptomer. Hyperaktivering af amygdala og insula normaliseret. Ændring i den negative kobling mellem ACC og amygdala vedvarende: Øget ved lav ’oplevet trussel’ (øget resiliens?); Formindsket ved høj ’oplevet trussel’ Gade

Social angst Damsa et al., 2009 Gade

Kontrol: grim lugt Neutrale ansigter Gade

Kontrast: ansigter vs. ’scrambled’ faces i event-relateret fMRI frygt (one-back samme person?) frygt vrede glæde + afsky og neutrale Brain Res.Bull.,77, 286-292 (2008) #1546k Gade

Gentili et al. (2008) Brain Res.Bull.,77, 286-292 #1546k SAD vs. NC STS amygdala insula 3) gyrus fusiformis Gentili et al. (2008) Brain Res.Bull.,77, 286-292 #1546k Gade

Uppsala-studierne af social angst Fredrikson, Furmark, Tillfors et al.: Uppsala-studierne af social angst PET-skanneren i Uppsala reduceret

Mats Fredrikson - i København september 2012 Gade

18 patienter med social fobi 6 normale kontrolpersoner Sammenligning af foredrag med og uden tilhørere, og før og efter behandling reduceret

”Overaktiv” højre amygdala Symptom-provokation ved social fobi Før behandling: ”Overaktiv” højre amygdala - jo mere amygdala-aktivitet, des mere angst Tillfors et al., Am. J. Psychiatry (2001)

Social angst - behandling med effekt medfører nedsat rCBF i peri-amygdale områder i PET- optagelser under foredrag 18 patienter A) Før-efter sammenligning efter behandling i 2 måneder (farvekode: signifikant nedsat CBF) Furmark, 2000; Furmark et al., 2002 Gade

Social angst - behandling med effekt medfører nedsat rCBF i peri-amygdale områder i PET-optagelser under foredrag B) Gruppeforskelle i ændring (CBGT: kognitiv adfærdsterapi; SSRI: citalopram; WL: venteliste) Furmark, 2000; Furmark et al., 2002 Gade

Trial II og III: Furmark et al., 2008 Trial I: Furmark et al., 2005 Trial II og III: Furmark et al., 2008 Gade

(respons, både SSRI og placebo) ”anxiolytisk” effekt (respons, både SSRI og placebo) SSRI - Non-anxiolytisk Effekt af gentagne undersøgelser Faria et al. (2012) Neuropsychopharmacology, 37, 2222-32 #1546b Gade

Rød: Fælles anxiolytisk effekt af SSRI og placebo Blå: Non-anxiolytisk effekt af SSRI Gul: Effekt af gentagne undersøgelser (alle 4 gr.) Faria et al. (2012) Neuropsychopharmacology, 37, 2222-32 #1546b Gade

Social angst, CBT og emotionsregulering JAMA Psychiatry, 2013, 70: 1048-1056 # a690-23a Gade

128 patienter med social angst randomiseret til … Phenelzine er en MAO- hæmmer Blanco et al. (2010) Arch.Gen.Psychiatry, 67, 286-295 #1543b Gade

Præfrontal kortex: Rolle i angstniveau ved 1) Udslukning 2) Bevidst redefinition af angstens betydning Er der evidens for, at social angst kan skyldes manglende medial frontal kontrol? Gade

Paralimbisk aktivering; medial frontal aktivitet nedsat Lorberbaum et al. (2004), NeuroReport, 15, 2701-05 # 1546f Gade

DTI: Fasciculus uncinatus ved angst 30 patienter med social angst + 30 NC: Samme fund ved GAD Tromp et al. (2012) Arch.Gen.Psychiatry, 69, 925-934 # 1547e Nedsat ”fraktionel anisotropi” i f. uncinatus nær orbitofrontal kortex Phan et al. (2009) Biol.Psychiatry, 66, 691-694 #1547a Gade

Tromp et al. (2012) Arch.Gen.Psychiatry,69, 925-934 # 1547e Gade

Korrelation med rACC-amygdala konnektivitet ved implicit emotions-regulering (aversiv forventning) Tromp et al. (2012) Arch.Gen.Psychiatry,69, 925-934 # 1547e Gade

Generaliseret angst Gade Etkin et al. (2010) Am.J.Psychiatry, 167, 545-554 #1547b Gade

Post- Traumatic Stress Disorder Posttraumatisk stressforstyrrelse Post- Traumatic Stress Disorder Gade

PTSD Og i resten af sit liv led den unge slange af dybe traumatiske sår Gade

Bøger om posttraumatisk stressforstyrrelse 2005 2004 2003 Gade

Gade

Gade

Krigsneurose KZ-syndrom … Granatshock Krigsneurose KZ-syndrom … USA fra 1980 (DSM-III): Posttraumatisk stressforstyrrelse (PTSD): En væsentlig stressfaktor Genoplevelse Undgåelse Hyperarousal Gade

Posttraumatisk stressforstyrrelse (PTSD): DSM-III-R En væsentlig stressfaktor Genoplevelse 1) Gentagne og påtrængende erindringer om traumet (mindst 1 af 4) 2) Gentagne drømme (mareridt) om traumet 3) ”Flashbacks” 4) Intenst ubehag ved udsættelse for minder om traumet Undgåelse / 1) Undgåelse af tanker og følelser forbundet med traumet dissociation 2) Undgåelse af situationer, som minder om traumet (mindst 3 af 7) 3) Glemsel for vigtigt aspekt af traumet (psykogen amnesi) 4) Formindsket interesse i væsentlige aktiviteter 5) Følelse af fremmedgjorthed eller afsondrethed fra andre 6) Affektretention 7) Følelse af håbløshed DSM-5 (2013): Ny gruppe: Negative tanker og følelser. To nye subtyper: Børn og dissociativ Hyperarousal 1) Søvnforstyrrelser (mindst 2 af 6) 2) Irritabilitet 3) Koncentrationsvanskeligheder 4) Hypervigilitet 5) Overdreven startle-respons 6) Fysiologisk reaktivitet ved udsættelse for minder om traumet (gruppe B i DSM-IV) Varighed mindst 1 måned Gade

Den manglende evne til at glemme, og manglende evne til at undertrykke Den korte PTSD-definition: Den manglende evne til at glemme, og manglende evne til at undertrykke de følelser, som var tilstede ved traumet Gade

cf. Etkin & Wager, 2007 (kompendiet) 2 hypoteser om det cerebrale grundlag for PTSD-symptomer ? Vedvarende stress giver øget kortisol-udskillelse, som ødelægger celler i hippocampus Frygtindlæring (klassisk betingning) i hyperaktiv amygdala. Frygten udslukkes ikke pga. hypoaktiv medial frontallap cf. Etkin & Wager, 2007 (kompendiet) Gade

Stress og PTSD: Øget kortisoludskillelse giver hippocampus-atrofi ?? Metaanalyse af 13 studier: Hippocampus er ca 7% mindre hos patienter med PTSD end hos kontroller Smith, 2005, Hippocampus 15:798-807 Gurvits et al., 1996 Gade

Stress og HPA-aksen: Hypothalamus Hypofysen Binyrerne Gade Kortikotropinfrigørende faktor (CRF) Hypofysen Adrenokortikotropt hormon (ACTH) Binyrerne Kortisol (fra bark) Adrenalin (fra marv) Gade

”Stress giver hjerneskade !” Akut virkning: Omvendt U-relation mellem kortisol og hukommelse ? ”Stress giver hjerneskade !” Joëls et al. (2006) TICS, 10, 152-158 Gade

”Stress giver hjerneskade !” Akut virkning: Omvendt U-relation mellem kortisol og hukommelse ? ”Stress giver hjerneskade !” Kronisk virkning: Celledegeneration i hippocampus ? Dyreforsøg: Sapolsky et al., 1986 og frem Mennesker: PTSD hos især Vietnamveteraner Gade

Væsentligste kritikpunkter / problemer for hypotesen: Kan dyreforsøgene generaliseres til mennesker ? Ko-morbiditet (f.eks. depression, andre angstlidelser, alkoholisme, stofmisbrug) Ko-morbiditet ……. Gade

Ko-morbiditet i 2 prospektive traumestudier Israel (Shalev & Yehuda, 1998) N: 211 Australien (McFarlane) N: 174 (trafikulykker) Yehuda, McFarlane, & Shalev (1998). Biol. Psychiatry, 12: 1305-13 Gade

Ko-morbiditet i Dunedin-kohorten PTSD ved 26 år: alle havde haft en anden psykiatrisk diagnose mellem 11 og 21 år Nye PTSD-tilfælde ved 32 år 26 af de 27 nye PTSD-tilfælde havde en anden diagnose i alderen 11-26 år Koenen et al. (2008). J.Abn.Psychol., 117: 460-466 #1573c Gade

Væsentligste kritikpunkter / problemer for hypotesen: Kan dyreforsøgene generaliseres til mennesker ? Ko-morbiditet (f.eks. depression, andre angstlidelser, alkoholisme, stofmisbrug) Kortisol er uændret eller formindsket ved kronisk PTSD Akut kortisol ? … Gade

Kortisol i blodet ved akut stress og prædiktion af senere (6 mdr Kortisol i blodet ved akut stress og prædiktion af senere (6 mdr.) PTSD .. Er forhøjet ved senere depression, men ikke ved senere PTSD Yehuda, McFarlane, & Shalev (1998). Biol. Psychiatry, 12: 1305-13 Replikeret i flere senere studier, bl.a. Shalev et al. (2008) Int.J.Neuropsychopharmacol., 11, 365-72 (N: 155) Gade

163 konsekutive civile traumatiserede set på skadestue Kortisol i plasma akut og 10 dage, 1 måned og 5 måneder senere - PTSD efter 5 måneder Shalev et al. (2008) Int.J.Neuropsychopharmacol., 11, 365-72 (N: 155) #1584d Gade

Væsentligste kritikpunkter / problemer for hypotesen: Kan dyreforsøgene generaliseres til mennesker ? Ko-morbiditet (f.eks. depression, alkoholisme, stofmisbrug) Kortisol er formindsket ved kronisk (og akut) PTSD Funktionel billeddannelse peger i stedet på en betydning af amygdala og medial frontal kortex / gyrus cingularis ant. – (og små hippocampi er nok alene en risikofaktor) Gade

Design: 17 PTSD og 23 non-PTSD tvillingepar (énæggede) 2002 Design: 17 PTSD og 23 non-PTSD tvillingepar (énæggede) PTSD non-PTSD Hippocampusforskel a) replikation 17 + 23 Vietnam- veteraner 17 + 23 ueksponerede tvillinger b) neurotoksisitet c) genetisk prædisposition (”sårbarhedsfaktor”) Gade #1575a

Gilbertson et al., 2002, Nat.Neurosci., 5, 1242-7 Korrelationer mellem volumen af hippocampus og PTSD-sværhedsgrad Tvillinger med PTSD Ueksponerede tvillinger (PTSD-sværhedsgrad er tvillingens) Konklusion: Prædisponerende faktor ! Gade

MRI – voxel-baseret morfometri (VBM) - første 9 PTSD tilfælde (8 tidligere; 1 aktuelt) fra Sarin-angrebet i Tokyos undergrundsbane 1995 9 matchede kontroller Eneste sign. forskel: ve. ACC Korrelation med sværhedsgrad Yamasue et al., 2003 #1586a Gade

VBM Kvantitativ (ALE) meta-analyse af 9 voxel-baserede MRI-studier (114 PTSD; 205 traume-eksponerede uden PTSD) Kühn & Gallinat (2013), Biol.Psychiatry, 73, 70-74 #1586g Gade

Amygdala ? Formindsket volumen Forøget aktivering 200 Irak og Afghanistan- veteraner. 99 med PTSD; 101 uden PTSD; 3 Tesla MRI; automatiseret registrering af amygdala- og hippocampus-størrelse Morey et al. (2012), Arch.Gen.Psychiatry, 69, 1169-1178 #1586f Formindsket volumen Forøget aktivering - kan hænge sammen, og begge hænge sammen med øget angstindlæring: Hartley et al. (2011), Cer.Cortex, 21, 1954-62 #1542h (insula volumen stærkt positivt korreleret) Gade

Overdreven aktivering af amygdala ved maskeret frygt PTSD: Overdreven aktivering af amygdala ved maskeret frygt 8 Vietnam-veteraner med PTSD 8 kontroller: Vietnam-veteraner uden PTSD Rauch et al., 2000 Gade AG# 1587c

PTSD-sværhedsgrad korrelerede med højre amygdala-aktivering. Kontrast: Maskeret frygt minus maskeret glæde – alle 16 veteraner Højre amygdala: aktivering højere ved PTSD end ved kontroller PTSD-sværhedsgrad korrelerede med højre amygdala-aktivering. Replikation ved akut PTSD: Armony et al., 2005 #1588a Rauch et al., 2000 Gade

Meta-analyse af studier med negativ emotionsprocessering PET & fMRI Meta-analyse af studier med negativ emotionsprocessering Regions of interest (ROIs): ACC, insula, amygdala, thalamus Etkin & Wager (2007), Am.J.Psychiatry, 164, 1476-88 #1582c Gade

L R Etkin & Wager (2007), Am.J.Psychiatry, 164, 1476-88 #1582c Gade

Hypo- og hyperaktivering på medialsiden Etkin & Wager (2007), Am.J.Psychiatry, 164, 1476-88 #1582c Gade

Etkin & Wager (2007), Am.J.Psychiatry, 164, 1476-88 #1582c dACC/aMCC: både hyper- og hypoaktivering Tvillingestudie (som Gilbertson et al., 2002) Shin et al., (2009) Arch.Gen.Psychiatry, 66, 1099-1107 #1575d Gade

FDG-PET Shin et al., (2009) Arch.Gen.Psychiatry, 66, 1099-1107 #1575d 14+14; 19+19 énæggede tvillinger Voxel-baserede analyser Shin et al., (2009) Arch.Gen.Psychiatry, 66, 1099-1107 #1575d Gade

UR = den øjeblikkelige respons (angst) CS = påmindelser CR = symptomer Alternativet til hippocampus-teorien: Frygtbetingning som det primære grundlag for PTSD US = traumet UR = den øjeblikkelige respons (angst) CS = påmindelser CR = symptomer Gade

CS - - stød Øget frygtbetingning (og langsommere udslukning) ved PTSD #1574b Orr et al. (2000), J.Abnorm.Psychol. 109: 290-8 Gade

Cerebral aktivering (PET) ved frygtbetingning og udslukning ved PTSD 11 kontroller 8 kvinder med PTSD efter seksuelle overgreb i barnealder CS: blå firkant US: Elektrisk stød på armen PTSD Kontroller Ko-morbiditet: I alt 17 diagnoser, herunder 6 med tidligere og/eller aktuel depression Bremner et al., 2005 #1587f Gade

Cerebral aktivering (PET) ved frygtbetingning og udslukning ved PTSD Øget aktivering af amygdala under betingning (kontrolsession: uparrede CS og US; separat dag); PTSD minus kontroller Nedsat aktivering af gyrus cingularis ant./vmPFC under udslukning Bremner et al., 2005 #1587f Gade

Blå lampe alene i andet rum (aktivering minus CS- (gul lampe)) Betingning: Blå lampe + stød Udslukning: Blå lampe alene i andet rum (aktivering minus CS- (gul lampe)) Biol. Psychiatry, 66, 1075-82 (2009) #1602b Gade

”Udsluknings-genkaldelse” (CS+U = ikke-udslukt betinget stimulus) Biol. Psychiatry, 66, 1075-82 (2009) #1602b Gade

Manglende udslukning af indlært frygt ved PTSD: Følge af traumet eller disponerende faktor? 249 soldater testet før afgang til Afghanistan: betingning og udslukning PSS: Posttraumatic Symptom Scale; EPQ-N: Neuroticisme på Eysenck Personality Questionnaire; PTES: Potentially Traumatizing Events Scale Lommen et al., (2013), Behav.Res.Ther., 51, 63-67 #1602e Gade

Manglende udslukning af indlært frygt ved PTSD: Følge af traumet eller disponerende faktor? 249 soldater testet før afgang til Afghanistan: betingning og udslukning Unik varians forklaret PSS: Posttraumatic Symptom Scale; EPQ-N: Neuroticisme på Eysenck Personality Scale; PTES: Potentially Traumatizing Events Scale Lommen et al., (2013), Behav.Res.Ther., 51, 63-67 #1602e Gade

2011 Tohoku jordskælv og tsunami 9.0 Richter; ca. 16.000 døde Nærmeste storby: Sendai 80 km fra epicenter Mol.Psychiatry (2013), 18, 618-23 #1586i Gade

MR-studie før og efter: 40 studerende på Tohoku University, Sendai MR-studie før og efter: 40 studerende på Tohoku University, Sendai. Ingen i direkte livsfare. Mol.Psychiatry (2013), 18, 618-23 #1586i Gade

Mol.Psychiatry (2013), 18, 618-23 #1586i Gade CAPS 20-39 let PTSD, ’subthreshold’ Mol.Psychiatry (2013), 18, 618-23 #1586i Gade

Gyrus cingularis ant. Amygdala Kognitiv adfærdsterapi (8 sessioner med forestillet eksposition og kognitiv restrukturering). fMRI (ansigter: frygt minus neutrale) før og efter – korrelation med bedring Gyrus cingularis ant. Amygdala Felmingham et al., (2007), Psychol.Sci., 18: 127-9 #1597a Gade

Nuværende forståelse af de vedvarende symptomer ved PTSD .… som varer ved, fordi den normale mediale frontale (ACC) udslukning og kontrol ikke fungerer Abnorm frygtrespons medieret af overaktiv amygdala … mekanismerne er delvist fælles for PTSD og anden angst (meta-analyse: Etkin & Wager, 2007) #1582c Gade

Meta-analyser Rose et al., 2002 (Cochrane; p.d.) Roberts et al., 2009 Psykolog Nyt Nr. 1, 2004 Meta-analyser Rose et al., 2002 (Cochrane; p.d.) Roberts et al., 2009 (multiple sessions) ”Jeg nåede således aldrig at møde sygesikringsklienter, hvis liv var relativt let, inden de blev ramt af en tragisk og reelt udefra kommende begivenhed – selv om det var på baggrund af begivenheden, de fik mulighed for økonomisk tilskud til psykologhjælp” John Lerche, p.22 Gade

Edna Foa Eksponeringsterapi Time Magazine 2010 Gade The 100 most influential people in the world Gade

Bryant et al. (2008). Arch.Gen.Psychiatry, 65, 659-667 #1593c Meta-analyse: Roberts et al. (2009), Am.J.Psychiatry, 166, 293-301 #1593d Gade

rACC-aktivering præ kan forudsige graden af respons ved CBT Bryant et al. (2008), J.Psychiatry Neurosci., 33, 142-6 #1597b Bryant (2010), Am.J.Psychiatry, 167, 879-881 #1597d Gade

Sterpenich et al. (2006) J.Neurosci., 26: 7416-23 Locus coeruleus Sterpenich et al. (2006) J.Neurosci., 26: 7416-23 Gade

30 forsøgspersoner skannet - 16 brugt i analyserne Sammenhænge ved genkendelse mellem amygdala-aktivering (ved indkodning), autonom arousal (pupiludvidelse), og aktivering af NA-systemet (locus coeruleus) 30 forsøgspersoner skannet - 16 brugt i analyserne - De andre 14 viste ikke emotionel modulering af hukommelse Individuelle forskelle Cahill og Hamann Sterpenich et al. (2006) J.Neurosci., 26: 7416-23 Gade

De Quervain et al. (2007) Nat.Neurosci., 10: 1137-9 Gade AG# a691-1b

International Affective Picture System 435 unge svejtsere med hukommelsesprøve International Affective Picture System 10 neutrale 10 positive 10 negative billeder Genkaldelse efter 10 min.; store individuelle forskelle De Quervain et al. (2007) Nat.Neurosci., 10: 1137-9 Gade AG# a691-1b

435 unge med hukommelsesprøve og gen-bestemmelse ADRA2B-genet: koder for én af noradrenalin-receptorerne. Polymorfi: 2 varianter (”alleler”): med 209 og med 200 basepar (”deletions-varianten”). Del-varianten optræder hos ca. 30% af hvide; ca. 12% af sorte De Quervain et al. (2007) Nat.Neurosci., 10: 1137-9 Gade AG# a691-1b

202 Rwanda-flygtninge i lejr i Uganda 133 med PTSD; 69 uden Ingen sammenhæng med ADRA2B-polymorfien Derimod var antallet af genoplevelses-symptomer højere hos bærere af del- varianten (N: 42) De Quervain et al. (2007) Nat.Neurosci., 10: 1137-9 Gade AG# a691-1b

Dissociation - udgør den en speciel undertype af PTSD med andre karakteristika og andre behandlingskrav? Lanius et al. (2010). Am.J.Psychiatry, 167, 640-647 #1562a Gade

Angstens neurosykologi: Konklusioner 1) Amygdala fungerer som et hurtigt og effektivt advarselssystem ved fare 2) Der er hurtig indlæring (og langsom aflæring) i amygdala 3) Kliniske tilstande med abnorm angst har som fællestræk øget aktivering af amygdala - og nedsat aktivitet (”kontrol”) i medial frontal kortex / gyrus cingularis anterior 4) Ved både medicinsk og psykologisk behandling kan ses en normalisering/bedring af den abnorme aktivitet i amygdala 5) Der er sammenhænge mellem genetiske polymorfier, normale personlighedstræk, betingningslethed, og angsttilstande Gade

Gade