Dansk Selskab for Farmakoepidemiologi, Årsmøde 2006, Odense 16/ Apoteksindløste antibiotika hos patienter med registreret non-typhoid Salmonella, sammenlignet med baggrundsbefolkningen Kim O. Gradel, Infektionsmedicinsk og Klinisk Epidemiologisk Afdeling, Aalborg Sygehus Claus Dethlefsen, Kardiovaskulært Forskningscenter, Aalborg Sygehus Henrik Nielsen, Infektionsmedicinsk Afdeling, Aalborg Sygehus

Dansk Selskab for Farmakoepidemiologi, Årsmøde 2006, Odense 16/ Baggrund: Eksogene risikofaktorer Især undersøgt i case-control studier Diverse smittekilder, f.eks.: –Rejser –Grill –Æg og Salmonella Enteritidis

Dansk Selskab for Farmakoepidemiologi, Årsmøde 2006, Odense 16/ Baggrund: Endogene risikofaktorer Incidensen relateret til: –Alder –Køn Mavesårsmidler Antibiotika, især 0-4 uger forud for salmonellaepisoden

Dansk Selskab for Farmakoepidemiologi, Årsmøde 2006, Odense 16/ Case-control studier og antibiotika Tid forud for Salmonella Antal studierBemærkninger ”Recent”1OR (95 % CI): 1,96 (0,86-4,37) 0-4 uger13Diverse ”settings” (udbrud/sporadiske infektioner, aldersrestriktioner, resistente/ sensitive isolater) 0-52 uger1Inkluderede kun +45-årige OR (95 % CI), 0-4 uger før Salmonella hos +65-årige: 6,3 (1,1-34,8)

Dansk Selskab for Farmakoepidemiologi, Årsmøde 2006, Odense 16/ Hypoteser 1.Forbrug af antibiotika øger specifikt risikoen for at få diagnosticeret en non- typhoid salmonellainfektion 2.Non-typhoid salmonellapatienter har generelt et højere antibiotikaforbrug end baggrundsbefolkningen 3.Forbrug af antibiotika forårsager flere resistente non-typhoide Salmonella

Dansk Selskab for Farmakoepidemiologi, Årsmøde 2006, Odense 16/ Design: Studietype Registerstudie, populationsbaseret Nordjyllands Amt (~ indb.), Cases: Alle med diagnosticeret non-typhoid salmonellainfektion, som boede i amtet ≥1 år op til salmonellaepisoden Nested case-control studie Matchet 1:10 på køn, alder og tidspunkt for modtagelse af non-typhoid salmonellaprøve 1882 cases kontroller

Dansk Selskab for Farmakoepidemiologi, Årsmøde 2006, Odense 16/ Incidence density sampling LOSSES TO FOLLOW-UP: INGEN I AKTUELLE STUDIE

Dansk Selskab for Farmakoepidemiologi, Årsmøde 2006, Odense 16/ Design: Registerkoblinger I Den Nordjyske Receptdatabase, 0-1 år forud for non-typhoid salmonellaepisode: –Antibiotika –Antimykotika –Glukokortikoider –Andre immunosuppresiva –Antidiabetika –Mavesårsmidler

Dansk Selskab for Farmakoepidemiologi, Årsmøde 2006, Odense 16/ Design: Registerkoblinger II Landspatient-registeret: –Indlæggelse eller ej, relateret til non-typhoid salmonellaepisode –Charlson komorbiditet (0-5 år forud for non- typhoid salmonellaepisode) –Crohns sygdom, colitis ulcerosa (forud for non-typhoid salmonellaepisode)

Dansk Selskab for Farmakoepidemiologi, Årsmøde 2006, Odense 16/ SygdomskategoriPoints Myokardieinfarkt Hjerteinsufficiens Perifer vaskulær sygdom Apoplexi Demens Kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) Bindevævssygdom Ulcus (spiserør, mave, tolvfingertarmi) Mild leversygdom Diabetes (type 1 og 2), ukompliceret 1 Hemiplegi Diabetes (type 1 og 2), med komplikationer Tumor, solitær Leukæmi Lymfom 2 Moderat/svær leversygdom 3 Tumor, metastaserende AIDS 6 Charlson komorbiditetsindeks

Dansk Selskab for Farmakoepidemiologi, Årsmøde 2006, Odense 16/ Resultater: Charlson komorbiditet PointsCasesKontroller (87,5)17259 (91,7) (10,0) 1384 (7,4) > 2 47 (2,5) 177 (0,9) Total 1882 (100,0)18820 (100,0) Odds ratios (95 % konfidensintervaller): 1-2 vs. 0 points: 1,43 (1,22-1,69) > 2 vs. 0 points: 2,78 (1,97-3,88) > 2 vs. 1-2 points: 1,94 (1,33-2,80)

Dansk Selskab for Farmakoepidemiologi, Årsmøde 2006, Odense 16/ Resultater: Andre mulige confoundere SygdomOR (95 % CI) (cases vs. kontroller) Crohns sygdom1,5 (0,4-3,8) Colitis ulcerosa4,6 (2,7-7,8) Glukokortikoider1,6 (1,3-2,0) Immunosuppresive1,3 (0,5-3,0) Antidiabetika1,2 (0,8-1,7) Mavesårsmidler2,0 (1,7-2,3)

Dansk Selskab for Farmakoepidemiologi, Årsmøde 2006, Odense 16/ Resultater: Antibiotika I Seneste antibiotikaindløsning for personer med 1 recept, ugevis opdeling

Dansk Selskab for Farmakoepidemiologi, Årsmøde 2006, Odense 16/ Resultater: Antibiotika II Seneste antibiotikaindløsning for personer med 1 recept, ugevis opdeling

Dansk Selskab for Farmakoepidemiologi, Årsmøde 2006, Odense 16/ Resultater: Antibiotika III PatientgruppeIndløstIkke indløst Cases 782 (41,6) 1100 (58,5) Kontroller 5272 (28,0)13548 (72,0) OR (95 % CI) = 1,83 (1,66-2,02)

Dansk Selskab for Farmakoepidemiologi, Årsmøde 2006, Odense 16/ Resultater: Antibiotika IV Seneste antibiotikaindløsning: TekstOR (95 % CI) Kun antibiotika1,48 (1,33-1,64) Antibiotika, justeret for komorbiditet, colitis ulcerosa, glukokortikoider, mavesårsmidler 1,39 (1,25-1,54) Uge 52 (sidste uge før salmonellaprøve) udelukket

Dansk Selskab for Farmakoepidemiologi, Årsmøde 2006, Odense 16/ Resultater: Antibiotika V Justerede analyser, stratificerede StrataOdds ratio (95 % CI) Indlagte1,55 (1,27-1,88) Ikke indlagte1,33 (1,18-1,51) Bredspektrede antibiotika1,22 (1,05-1,41) Smalspektrede antibiotika1,35 (1,20-1,52) 0-15 år1,55 (1,19-2,03) år1,33 (1,18-1,51) > 64 år1,48 (1,14-1,93) Uge 52 (sidste uge før salmonellaprøve) udelukket

Dansk Selskab for Farmakoepidemiologi, Årsmøde 2006, Odense 16/ Resultater: Antibiotika VI Uge 52 (sidste uge før salmonellaprøve) udelukket OR (95 % CI): 1,18 (1,05-1,33) OR (95 % CI): 1,53 (1,32-1,78)

Dansk Selskab for Farmakoepidemiologi, Årsmøde 2006, Odense 16/ Resultater: Antibiotika & resistens I Fra og med 1998 er der lavet resistens på samtlige bakterier Resistens er lavet for 990/1882 (52,6 %) non-typhoide Salmonella, omfattende flg. antibiotika: –Mecillinam, ampicillin, cefotaxim, tetracycliner, kloramfenikol, streptomycin, gentamicin, sulfonamider/TMP, quinoloner

Dansk Selskab for Farmakoepidemiologi, Årsmøde 2006, Odense 16/ Resultater: Antibiotika & resistens II ResistensmønsterAntal (%) Fuldt følsomme690 (69,7) Monoresistente137 (13,8) Multiresistente, ikke ACSSuT109 (11,0) Multiresistente, ACSSuT (”DT104”) 54 (5,5)

Dansk Selskab for Farmakoepidemiologi, Årsmøde 2006, Odense 16/ Resultater: Antibiotika & resistens III Ingen signifikante forskelle i odds ratios når forudgående antibiotika (ja/nej) sammenlignedes mellem sensitive og resistente Salmonella, hvor sidstnævnte var opdelt på flg.: –Alle antibiotikatyper –Ampicillin –Tetracycliner –Streptomycin –Sulfonamider/TMP –Quinoloner

Dansk Selskab for Farmakoepidemiologi, Årsmøde 2006, Odense 16/ Resultater: Antibiotika & resistens IV 2 x 2 tabeller, alle non-signifikante: –Penicilliner (alle) fra apotek vs. resistente/sensitive overfor ampicillin –Penicilliner (smalspektrede) fra apotek vs. resistente/sensitive overfor ampicillin –Penicilliner (bredspektrede) fra apotek vs. resistente/sensitive overfor ampicillin –Sulfonamider/TMP fra apotek vs. resistente/sensitive overfor sulfonamider –Quinoloner fra apotek vs. resistente/sensitive overfor quinoloner

Dansk Selskab for Farmakoepidemiologi, Årsmøde 2006, Odense 16/ Studiets styrker Stor statistisk styrke Nested case-control design ~ kohortedesign ~ Populationsbaseret Antibiotikaforbrug for 1 år, og ikke blot 0-4 uger, forud for non-typhoid salmonellaepisode

Dansk Selskab for Farmakoepidemiologi, Årsmøde 2006, Odense 16/ Studiets svagheder Eksogene faktorer justeres ikke, f.eks.: –Udbrud vs. sporadiske infektioner –Rejseaktivitet Omvendt årsagsregistrering i ugerne op til salmonellaepisoden? Ikke alle antibiotika (eller mavesårsmidler) er tilskudsberettigede Antibiotika (og anden medicin) fra hospitaler ikke registreret

Dansk Selskab for Farmakoepidemiologi, Årsmøde 2006, Odense 16/ Konklusioner To fortolkningsmuligheder for antibiotika som prædiktor for salmonellainfektioner: 1. Øger specifikt risikoen for at pådrage sig en salmonellainfektion. OG/ELLER: 2. Repræsenterer svagere patienter, som går oftere og hurtigere til lægen og indlægges hyppigere, hvorved chancen for også at diagnosticere non-typhoid Salmonella øges (overvågningsbias). Desuden: –Ingen sammenhæng mellem antibiotikaforbrug og -resistens hos non-typhoide Salmonella

Dansk Selskab for Farmakoepidemiologi, Årsmøde 2006, Odense 16/ Tak for opmærksomheden!