CNS infektioner Trine Mogensen læge PhD dr.med Infektionsmedicinsk afdeling Q Skejby Sygehus

Typer af CNS inflammation: cytopatogen effekt Sygdomseksempler: Rabies encephalitis (neuroner) JC virus (oligodendrocytter) Cellulær mekanisme: Destruktion af neuroner eller andre celletyper som følge af lytisk virusreplikation

Typer af CNS inflammation: Immunpatologi Sygdomseksempel Bakteriel meningitis Cellulær mekanisme: Overdreven inflammation med cytokiner og rekruttering af leukocytter

Kombination af cytopatogen effekt og immunpatologi Sygdomseksempel Herpes simplex encephalitis Cellulær mekanisme: Lytisk virusinfektion kombineret med overdreven inflammation

Anatomisk lokalisation, celletropisme og brug af specifikke receptorer HSV encephalitis Neuroner i temporallappen (LDL-R og heparan sulfat) Poliomyelitis Forhornsceller i medulla Rabies Limbiske strukturer (Acetylcholin-R og NCAM)

CNS anatomi og immunologi CNS anses som immunpriviligeret organ 1) Tilstedeværelse af blodhjernebarrieren - tillader dog rekruttering af immunceller over postkapillære venoler 2) Fravær af klassiske lymfekar? - men antigen drænage til cervikale lymfeknuder Karakteristika Tight junctions Astrocyt fodprocesser

Mikroorganismers invasion i CNS Retrograd spredning via neuroner: HSV, rabies Via BBB: enterovirus, arbovirus, bakterier

Passage af blodhjerne barrieren Transcellulær passage af endothelcelle ”Trojansk hest” (via immuncelle migration) - N. meningitidis, S. pneumoniae - HIV Paracellulær passage mellem endothelceller Via blod-CSF barrieren (plexus choroideus) -Toxaplasma - L. monocytogenes

Symptomer og tegn på CNS infektion Meningealia: - hovedpine, lysskyhed, kvalme, nakkerygstivhed Feber Fokalneurologiske udfald: kramper, pareser Bevidsthedspåvirkning: sløvhed – koma

Meningitis versus encephalitis - infektion i leptomeninges og subarachnoidalrummet Encephalitis - infektion i hjerneparenkymet/cerebral cortex Ofte spektrum: meningoencephalitis

Diagnostik, generelt Objektiv undersøgelse, inkl. neurologisk undersøgelse Vurdering af bevidsthedsniveau, fokalneurologiske udfald Blodprøver, inkl. bloddyrkning, serologi Lumbalpunktur Billeddiagnostik CT, MR Evt. EEG

Cerebrospinalvæske-undersøgelser 1. glas: protein, glucose 2. glas: Celletælling 3. glas: Mikroskopi, D+R 4, 5, 6…glas: yderligere analyser: Encephalitis virus: HSV, VZV, enterovirus Serologiske undersøgelser: borrelia, syfilis, TB etc. (Cytopatologi)

Herpesvirus encephalit Forårsaget af herpes simplex type 1 (eller HSV-2) Hyppigste årsag til sporadisk encephalit 3-4/1000.000/år (15-20 tilfælde/år i DK) Patogenese: primær infektion (1/3) eller virus-reaktivering fra trigeminusgangliet (2/3). Virus-replikation i neuroner, ødem, nekrose Symptomer: feber, bevidsthedspåvirkning, personlighedsændring psykose, pareser, kramper, koma

Herpesvirus encephalit Diagnostik - CSF med pleocytose, forhøjet protein og ofte hæmoragisk - påvisning af HSV-1 DNA (PCR) eller intrathekal antistofsyntese - MR cerebrum: asymmetrisk temporallapsaffektion; ødem, hæmorragisk nekrose

Herpesvirus encephalit Behandling - acyclovir 10 mg/kg x 3 i.v. i 14 til 21 dage Prognose - alvorlig sygdom med dårlig prognose! - mortalitet 70% uden behandling - mortalitet 30% med behandling - neurologiske sekvelae hyppige (hos ca. halvdelen)

Andre årsager til viral encephalit Parotitisvirus Morbillivirus (mæslingevirus) Rubellavirus Epstein-Barr virus (EBV) Varicella-zoster virus (VZV) Cytomegalovirus (CMV) HIV Influenza A + B virus

Arbovirus (Arthropodbårne virus) Central europæisk encephalitis (flåt) (Centraleuropa) Russian spring summer encephalitis (flåt) (Rusland) Japansk encephalitis, togavirus (myg) (Indien, Sydøstasien, Fjerneøsten, Japan) St. Louis encephalitis (myg) (USA) Eastern and western equine encephalitis, togavirus (myg) (USA) West Nile virus (myg)

Poliomyelitis Ætiologi: Poliovirus type 1, 2 og 3 (Enterovirus, tilhørende picornavirus-familien) Smitte: fækalt-oralt Patogenese: infektion af motoriske forhornceller i medulla spinalis og hjernestammens motoriske kerner

Poliomyelitis Forskellige kliniske billeder asymptomatisk abortiv infektion, katarralia meningitis paralytisk poliomyelitis akut indsættende asymmetriske slappe pareser, ophævede senereflekser, respirationsparese, synkeparese, talebesvær.

Poliomyelitis Diagnose: PCR Behandling: ingen, respiratorstøtte, skinner, proteser Profylakse: vaccination m dræbt poliovirus (Salk) ved 3, 5, 12 mdr.

Rabies Ætiologi: ssRNA rhabdovirus (Lyssavirus) Hyppighed: 55.000 tilfælde årligt Transmission: overføres med bid fra flagermus, hunde, ræve, stinkdyr mm. Patogenese: retrograd spredning via perifere nerver ind i CNS, infektion i limbiske system Karakteristiske intracytoplasmatiske inklusionlegemer: Negri legemer Inkubationperiode 4 uger – 6 mdr afhængig af biddets lokalisation

Rabies Symptomer: - sårinfektion, feber, autonome: spyt-og tåreflod, encephalitisk billede: excitation, muskelspasmer, kramper, ”hydrophobi”, mors Diagnostik: primært baseret på eksposition påvisning af virus i hudbiopsi, cornea-aftryk, spyt (immunfluorescens/PCR)

Rabies Prognose: regnes for 100% dødelig, når symptomer er udviklet Behandling: sårvask, fjernelse af inficeret væv undersøgelse af dyret for rabies (observation, hjernesnit) administration af human rabies immunglobulin post-exposure rabiesvaccination (levende inaktiveret fremstillet på humane diploide celler) Profylakse: pre-exposure vaccination

24

Neuroborreliose Ætiologi: spirokæten Borrelia Burgdorferi Hyppighed: 200/år i DK Smitte: overføres med flåtbid fra Ixodes ricinus Symptomer: 1 uge – 4 måneder efter erythema migrans: irradierende smerter ofte mellem skulderbladene, pareser - hyppigst facialisparese Diagnostik: CSF m. lymfocytær pleocytose, forhøjet protein, borrelia- specifikke antistoffer Behandling: benzylpenicillin 5 mio x 4 iv i 10-14 dage

Neurosyfilis Ætiologi: spirokæten Treponema pallidum Hyppighed 5 tilfælde/år i DK Kliniske manifestationer sekundærstadium: meningitis, kranienervepareser, uveitis tertiærstadium: neurosyfilis m. bagstrengsdegeneration: sensorisk ataxi, tabes dorsalis, Argyl Robertson pupil, psykiatriske manifestationer, demens Diagnostik: positiv syfilisserologi: non-treponemale (VLDL, RPR), treponemale (FP-Abs) antistoffer i CSF Behandling: benzylpenicillin 4 mio x 6 iv i 14 dage

Cerebral absces Ætiologi: Streptococcer (mundhulebakterier, mitis), anaerobe (bacterioides), Staphylococcus aureus, ofte blandingsflora Hyppighed:100/år i DK Patogenese: lokal spredning fra sinuitis, otitis media hæmatogen spredning fra mundhulefokus, endocarditis, pneumoni

Cerebral absces Symptomer: - tegn på rumopfyldende intracerebral proces: hovedpine, kvalme, kramper, pareser, (feber), (nakkerygstivhed) Diagnostik: - CT/MR cerebrum - kraniotomi m. aspiration og D+R af abscesmateriale Behandling: - antibiotika afhængig af bakterie, ofte penicillin/cephalosporin kombineret m. metronidazol 6 uger Prognose: - mortalitet ca 10% - sekvelae, inkl epilepsi hyppigt

Cerebrale parasit-infektioner Cerebral toxoplasmose, Toxoplasma gondii (immunsupprimerede) Cerebral echinococsyste, Echinococcus granulosus Cerebral malaria, Plasmodium falciparum

Cerebrale svampeinfektioner Cryptococmeningit, Cryptococcus neoformans Smitte: opportunistisk infektion hos immunsupprimerede, sporene inhaleres Symptomer: langsomt udviklende hovedpine, protraheret forløb Diagnose: mononukleær pleocytose, påvisning af svampe ved tushfarvning Behandling: svampemidler (caspofungin, fluconazol)

Immunologiske postinfektiøse CNS affektioner ADEM (akut demyeliniserende encephalomyelitis) Subakut skleroserende panencephalit (morbilli) Post-vaccination

Progressiv multifokal leukoencephalopati Ætiologi: JC virus (papovavirus) Forekomst: opportunistisk infektion hos immunsupprimerede patienter (AIDS, kemoterapi) Patogenese: selektiv destruktion af hvid substans pga cytopatisk effekt på oligodendrocytter medførende demyelinisering Symptomer: pareser, kognitive forstyrrelser, hovedpine, pareser, synsfeltdefekter Diagnostik: fokale cerebrale læsioner uden masseeffekt ved CT/MR, påvisning af JC virus i CSF Behandling: korrektion af underliggende immundefekt

Prionsygdomme, spongioforme encephalopatier Creutzfeldt-Jakobs sygdom Hyppighed: 1/1.000.000/år Ætiologi: findes i sporadiske, erhvervede og arvelige tilfælde Patogenese: - ændret neuronalt membranprotein PrPSc, som inducerer abnorme konfigurationsændringer i normal PrP protein. - inducerer spongioforme ændringer (vakuoler), astrocytose, amyloid plaques mm.

Prionsygdomme, spongioforme encephalopatier Smitte: overføres ved hjernekirurgi, via produkter udvundet fra humane hypofyser eller via oksekød (BSE) Inkubationstid: meget variabel. i gennemsnit 14 år Symptomer: demens, personlighedsforstyrrelser, ataxi, myoklonier Diagnose: karakteristisk EEG, CSF undersøgelse for PrPsC, hjernebiopsi Andre prionsygdomme: Kuru Gerstmann-Straussler-Scheinker

Non-infektiøse differentialdiagnoser CNS vaskulit Apoplexia cerebri Sinusvene trombose Tumor cerebri Metaboliske forstyrrelser: hypoglykæmi Toxiske: alkohol etc.