Under graviditet og fødsel

Præsentationer af emnet: "Under graviditet og fødsel"— Præsentationens transcript:

1

2 Under graviditet og fødsel

3 Baggrund Infektion med herpes simplex virus (HSV) er hyppigt forekommende. Ca % af befolkninger har antistoffer mod herpesvirus.

4 Serologisk prævalens af HSV 2 : 7-40 % worldwide, ca 10-20 % i Europa.
Herpes er ikke omfattet af anmeldelsespligt, hvorfor der kun findes begrænsede data om sygdommens forekomst, men seroprævalensen af både HSV 1 og 2 menes på verdensplan at være stigende. Clin Microbiol Rev Jan; 17(1): 1–13.  doi:   /CMR PMCID: PMC321459 Neonatal Herpes Simplex Infection David W. Kimberlin*

5 Herpes simplex virus 1 og 2
Herpes labialis oftest forårsaget af HSV type 1 Herpes genitalis er oftest forårsaget at HSV 2, nu dog tiltagende hyppigt (30-40%) af HSV1. Største bekymring er smitte af barnet da der ved herpes genitalis i sjældne tilfælde kan overføres virus fra mor til barn under fødslen og forårsage neonatal herpes infektion.

6 Neonatal herpes infektion
Livstruende sygdom med risiko for permanente handicaps ved overlevelse. Sygdommen kan være: Lokaliseret Hud/slimhinde CNS (mortalitet 6%, neur morbiditet: 70%) Dissemineret (mortalitet 30 %, trods behandling) Erhvervede antistoffer overført fra mor nedsætter risikoen for – men forhindrer ikke – alvorlig sygdom hos barnet

7 Lav risiko for smitte ved recidiverende herpes
Incidensen for neonatal herpes er generelt meget lille, ca. 5 pr nyfødte i Danmark. Stor risiko for smitte ved primær herpes infektion hos mor på tidspunktet for – eller ugerne op til – fødsel (30-40%). Lav risiko for smitte ved recidiverende herpes Trods antistoffer overført til barnet kan der opstå lokaliseret infektion hos barnet og antistofferne forhindrer ikke spredning til CNS. De fleste (2/3) inficerede børn er dog født af kvinder som er uvidende om at de har recidiverende herpes. Kun 10 % ved det

8 Definitioner: Primær herpes: første udbrud af herpes type 1 eller 2.
Non-primær herpes: førstegangsudbrud af herpes type 1 eller 2, når der foreligger antistoffer mod den anden herpestype. Recidiverende herpes: udbrud af herpes type 1 eller 2, med antistoffer mod den aktuelle herpestype. Første-gangs herpesudbrud: første klinisk erkendte herpesudbrud - kan være primært, non- primært eller recidiverende udbrud. Præcis klassifikation er vigtigt ved herpes udbrud, især sidst i graviditeten da risikoen for transmission til den nyfødte er særlig høj ved primær/non-primær infektion.

9 Diagnose Klinisk Hos gravide bør diagnosen ved udbrud verficeres ved:
Virologisk Test: Podning/skrab PCR for HSV DNA Serologisk Test: HSV antistof IgG HSV antistof IgG typebestemmelse (sensitivitet 97% specificitet 98%) ELISA

10 Serologisk test om 2 uger (6-12 uger) ved stærk mistanke
Herpes udbrud Podning/skrab PCR HSV1 + HSV 2 + HSV - Serologisk test Serologisk test Serologisk test om 2 uger (6-12 uger) ved stærk mistanke Antistof - HSV 2 IgG + HSV 1 IgG + Antistof - HSV 1 IgG + HSV 2 IgG + Primært Herpes Non primært første episode Recidiverende Herpes Primært Herpes Non primært første episode Recidiverende Herpes

11 Seroprævalens Hos Gravide
HSV 1: over 60% HSV 2: 7-40 % (ca % i Europa) Op mod 90 % uden symptomatisk udbrud. 15 % får første kliniske udbrud under graviditet1 Hos over 80% med første erkendte kliniske udbrud under graviditet viser det sig at være recidiverende herpes.2 1)Frenkel et al. Ann Intern Med )Hensleigh et al. Obstet Gynecol.1997,

12 Serologisk Screening hos alle Gravide
Serologisk Screening hos alle Gravide? Konklusion: ikke vurderet cost-effektivt Universel Screening: FOR IMOD Lav prævalens af Neonatal herpes (5/ ) Lav risiko for neonatal smitte ved recidiverende Herpes Effektivitet af forbyggende tiltag hos sero diskordante par? Intet studie om effektivitet af behandling af seropositive kvinder som aldrig har haft udbrud Kost effektivitet?2 NNT : for at spare én neonatal HSV relateret mortalitet /svær morbiditet.3 Psykologiske omkostninger.4 Fleste tilfælde af NH er født af kvinder uden kendt recidiverende herpes, men som er HSV 2 positive ved terminen. Ved kendt serologisk status op mod 40 % kan genkende symptomer.1 Seronegative kvinder med seropositive partner kan tage forebyggende tiltag Profylaktisk antiviral behandling Forsigtighed ved brug af invasive procedure under fødsel Gennemgåes ikke I detaljer Ref:1) Brown et al. N Eng J Med )Baker et al. AJOG )Cleary et al. BJOG )Tita et al. Obstet.Gynecol. 2006

13 Rekommendationer Diagnosen herpes bør hos gravide stilles ved at identificere HSV DNA og HSV antistof typebestemmelse - både ved primært og recidiverende udbrud. Universel screening af alle gravide er ikke anbefalet

14 Bør gravide med herpes genitalis under graviditeten behandles med supprimerende antiviral medicin i sidste del af graviditeten?

15 Systematisk review: 1249 kvinder incl.
Primær outcomes: Neonatal Herpes Sekundær outcomes: Prævalens af herpes genitalis ved fødslen Antal kejsersnit pga. herpes genitalis

16 Gravide med recidiverende episode af Herpes genitalis.
Forfatter Metode Interventions gruppe Antal Intervention Outcome Andrews et all. 2002 RCT Gravide med recidiverende episode af Herpes genitalis. Kvinder med primær ekskluderet. 112 (57 vs.55) Valacyclovir 500 mg PO. Vs. Placebo Fra GA 36 1)HSV spredning 2)Aktive HSV læsioner ved fødslen 3) Kejsersnit for aktive HSV 4)Neonatal HSV positive 5) Symptomatisk neonatal HSV Braig 2001 ( kke blinded) 288 (167 vs. 121) Acyclovir 200 mg * 4 PO vs. No treatment Kejsersnit på baggrund af genital herpes Asymptomatisk viral spredning Brocklerhurst 1998 63 (31 vs. 32) Acyclovir 200 mg * 4 PO vs. placebo treatment HSV udbrud ved fødsel Kejsersnit pga. HSV Neonatal herpes Scott 1996 Gravide med det første udbrud af HSV i løbet af graviditeten 46 (21 vs.25) Acyclovir 400 mg * 3 PO vs. placebo treatment HSV udbrud ved fødslen HSV positiv culture ved fødslen Kejsersnit på baggrund af genital HSV Positiv neonatl HSV culture Scott 2002 234 (116 vs118) Kejsersnit ved genital HSV Sheffield 2006 Gravide med dokumenteret reciiverende genital herpes 350 (178 vs.172) Valacyclovir 500 mg vs. Placebo 1)HSV udbrud ved fødslen 2) HSV positiv culture ved fødslen 3) Kejsersnit ved genital herpes 4) Positive neonatal culture Watts 2003 162 (84 vs. 78) 4)Neonatal herpes

17 Konklusion Primært outcome: Neonatal Herpes
7 RCT studier – 1249 kvinder, Neonatal herpes: 0/ 646 kvinder antiviral behandling 0/594 kvinder placebo behandling. Der er ikke evidens for at forebyggende antiviral terapi sent i graviditeten beskytter mod neonatal herpes.

18 Konklusion Men signifikant reduktion af kliniske herpes genitalis symptomer ved fødslen: 7 RCTs, 1249 kvinder, Kliniske symptomer: 25/651 (4%) antiviral behandling   87/598 (15%) placebo behandling RR 0.28, 95% CI 0.18 to 0.43.

19 Konklusion - Og signifikant reduktion af asymptomatisk virus udskillelse ved fødslen 2/457 (0,43 %) antiviral behandling 27 /430 (6 %) placebo behandling RR 0.14, 95% CI 0,05- 0,39

20 Konklusion Sekundære outcomes: Reduktion af antal kejsersnit (da der i USA foretages kejsersnit ved udbrud af recidiverende herpes) 25/651 (4%) antiviral behandling 83/598 (14%) placebo behandling RR 0.30, 95% CI 0.20 to 0.45

21 Udtrykt som absolut risiko reduktion
For at forebygge et herpes udbrud ved fødslen, skal man behandle 10 kvinder (absolutte risiko reduktion: 10,7 %) (kilde: Hollier LM, 2008)

22 Risici ved forebyggende behandling??
Aciclovir: ikke påvist teratogenicitet (kilde: og Gør man gravide unødigt nervøse?? Udfra vores søgning, har ingen studier undersøgt dette.

23 Andre Guidelines RCOG 2014 Anbefaler at alle kvinder med primær
+ behandling RCOG 2014 Anbefaler at alle kvinder med primær SKAL OVERVEJES for kvinder med recidiverende Amerikansk - ACOG Anbefaler: Alle kvinder med primær og recidiverende Canadisk - SOGC 2008 Uptodate 2017 Center of disease and infection 2015 Anbefaler: Alle kvinder med primær og recidiverende

24 Rekommentation Gravide som har symptomatisk genital herpes i graviditeten, uanset om det er primært, eller en recidiverende infektion, anbefales profylaktisk/supprimerende behandling med antiviral medicin fra GA indtil fødslen. (Seropositive uden udbrud under graviditet har formentligt ikke gavn af terapi) Gravide med recidiverende genital herpes simplex virus bør informeres om at risikoen for neonatal smitte er meget lav. Profylaktisk beh: Aciclovir 400 mg x 3 dgl, ell. Valaciclovir 500 mg x 2 dgl.

25 Herpes genitalis og fødselsmåde

26 Maternel herpes genitalis, baggrund
Primær HSV i graviditeten 2% serokonverterer -> 20% hvis partner er seropositiv 2/3 har subklinisk infektion Recidiverende HSV 75% mindst ét HSV udbrud i graviditeten 13-14% synlige læsioner/prodromal symp ved fødslen 24-26% udskiller virus ved fødslen Fra et større amerikansk veldesignet serologisk studie er det vist at ca 2% af gravide der ved i graviditetens begyndelse er seroneg for HSV1/HSV2 eller begge serokonverterer – altså har en primær HSV i graviditeten. Recidiverende HSV (HSV1 oftest labial herpes og de kan IKKE få primær HSV1 genital herpes) RCT vedrørende valacyklovir profylakse fra GA 36. Gravide med recidiverende herpes - Sheffield 2006; RCT n=168 i placeboarm. Watts 2003; RCT n=78 i placeboarm. Virusudskillelse dækker også de asymptomatiske (22%) Ingen neonatal HSV Obs Obs: studiepopulation i Sheffields studie. Størstedelen andre kønssygdomme, 10% ryger 5% alkohol misbrug og 2% iv misbrug.. I et stort amerikansk kohorte studie fra 1997 publ i NEJM undersøgte man serologisk HSV status blandt 8500 gravide kvinder og finder at ca 7000 (83%) er seroneg for HSV1/HSV2 eller begge. I alt serokonverterer 2% - lige fordelt i hvert trimester. 2/3 subklinisk inf. 2% er justeret for gestationslængde 280 – idet tid fra første blodprøve til fødsel var mindre end en fuld graviditetslængde på 280 dage N=8538, heraf 24% db seronegative, 76% seropos for HSV1/2/begge. 83% i risiko for primær inf Ref 20% risiko: Gardella Am J Obstet Gynecol 2005 : 3200 par fra stor Seattle kohorte serologisk testet Ref: Brown 1997; Gardella 2005; Sheffield 2006; Watts 2003

27 Neonatal herpes smitte
Tidspunkt for neonatal herpes smitte Peripartum 85-90% Postpartum 10-15% In utero: kasuistisk beskrevet Risikofaktorer for neonatal herpes smitte Er infektion primær el recidiverende (serostatus) Forløsningsmåde Ref: Kimberlin 2004; Brown 2003

28 Risiko for neonatal herpes; primær vs recidiverende infektion
Brown 2003, JAMA Absolut risiko Primær HSV: 44% (14%-79%) Non-primær: 24% (6.8%-50%) Recidiverende: 1.3% (0.2%-4.7%) Relativ risiko Primær vs rec HSV: aOR=59.3 ( ) Justeret for HSV type Gravide ( ) N=40,023 HSV pos ved podning og serologi n=177 Primær HSV n=9 Non-primær n=17 Rec HSV n=151 En amerikansk forskergruppe har publiceret data fra store kohortestudier vedrørende maternel herpes genitalis og neonatal smitte. Data indsamlet fra 2 centre i Seattle. Seneste fra 2003 – det største, publiceret i JAMA. Brown undersøger forskellige risikofaktorer for neonatal HSV transmission. Ca gravide fulgt med podning og serologi i graviditet og peripartum. N=177 HSV i fødselskanalen peripartum, serologisk testet. Absolut risiko for neonatal herpes infektion Relativ risiko for neonatal infektion ved hhv primær/rec maternel infektion og med rec inf som reference (Justeret for HSV type 1 vs 2). OBS overall estimater, dvs her er qua få cases IKKE stratificeret på fx fødselsmåde, HSV type, antiviral beh etc. Ikke desto mindre refereres i samtlige senere studier/guidelines til disse resultater da studiet er det største af sin slags Obs non-primær medfører lavere andel neonatale herpes: Krydsprotektivt cellulær immun respons kan muligvis forklare at non-primær first episode har lavere transmissionsrisiko end primær. Neonatal HSV n=4 (44%) Neonatal HSV n=4 (24%) Neonatal HSV n=2 (1.3%) Neonatal HSV n= 8 (31%)

29 Risiko for neonatal herpes, fødselsmåde
Primær infektion Absolut risiko Vaginal fødsel: 41.2% (18%-67%) Sectio: 11.1% (0.3%-48%) HSV positive N=177 Primær herpes n=26 Vaginal n=17 Sectio n=9 Neonatal herpes n=7 Neonatal herpes n=1

30 Risiko for neonatal herpes, fødselsmåde
Recidiverende infektion Absolut risiko Vaginal fødsel: 2.2% (0.3%-7.6%) Sectio: 0% (0.0%-6.0%) Relativ risiko Vaginal fødsel vs sectio: aOR=0.14 (95% CI: ) Justeret for primær vs rec inf HSV positive N=177 Recidiverende herpes n=151 Vaginal n=92 Sectio n=59 Neonatal herpes n=2 Neonatal herpes n=0

31 Overvejelser; fødselsmåde ved genital herpes
Risiko for neonatal herpes ved vaginal fødsel Risiko ved sectio forløsning Morbiditet (og mortalitet) Komplikationer ved næste graviditet/fødsel Sectio eliminerer ikke risiko for neonatal herpes

32 Cost-efficacy; Randolph 1993, JAMA
Number needed to treat analyse Primær genitale læsioner: 9 sectio/1 neonatal herpes Recidiverende genitale læsioner: 1580 sectio/neonatal herpes Konklusion Sectio ved primære genitale læsioner er cost-effective Sectio ved recidiv af genitale læsioner medfører høj maternel morbiditet.

33 Erfaringer fra Holland, konservativ praksis
1987 Kun sectio ved primær HSV under 6 uger inden fødsel Sectio hyppighed pga genital herpes : 60/år  : 2/år Neonatal herpes incidens : 2-3/ : 5/ Mest konservativ er Holland, hvor man nationalt i 1987 vedtog kun at sectio forløse… I 25 år efter indførelsen har incidensen ligget stabilt Nu stigende. Mulige årsager: Stigende incidens af HSV1 infektioner (87%) der har anden infektiøs profil. Spørgeskema muligvis for konservativ tilgang til primær HSV (kun 60% vil foretage sectio og 38% svarer kun sectio ved læsioner), HSV podning fra barn for tidligt således at man får falsk pos resultat (kolonisering fra mor – ikke neonatal infektion) Ref: Meiden 2005, Hemelaar 2015

34 Internationale guidelines
Type af herpes genitalis infektion Primær inf. (3 trimester) Recidiverende inf. (eller primær i 1. el 2. trimester) Synlig læsion el. prodromale symptomer Ingen læsioner RCOG (2014) Sectio Vaginal/informeret valg Vaginal European (2017) ACOG (2007) SOGC (2008) sectio UptoDate CDC Guidelines baseret på Expert vurderinger Tage Holland med i tabellen: Siden 1987 vedtaget ikke at lave sectio på rec hsv ved fødslen – ej heller synlige læsioner

35 Rekommendationer Styrke af Rekommendation Gravide med primær genital herpes i 3. trimester bør forløses ved sectio, særligt ved infektion <6 uger inden fødsel B Gravide med recidiv af herpes genitalis ved fødslen kan føde vaginalt. Den gravide bør informeres om at risikoen for HSV transmission er lille og skal opvejes mod risiko for komplikationer ved sectio i aktuelle og efterfølgende graviditeter samt at sectio ikke eliminerer risiko for neonatal herpes. C

36 Algoritme for behandling af herpes genitalis i graviditeten
Recidiverende herpes genitalis Primært herpes genitalis udbrud i 1. eller 2. trimester Primært Herpes genitalis udbrud i 3. trimester Udbrud behandles ved behov med vanlig dosis Aciclovir 200 mg x 5 dgl 7-10 dage Primære udbrud behandles med vanlig dosis Aciclovir 200 mg x 5 dgl 7-10 dage* Der behandles med vanlig dosis Aciclovir 200 mg x 5 dgl i 7-10 dage Overvej profylaktisk Aciclovir behandling (400 mg x 3/dag) indtil fødsel. Der anbefales elektivt sectio, specielt hvis udbrud indenfor 6 uger før termin Profylaktisk behandling med Aciclovir fra GA 36 (400 mg x 3 dgl) Som udgangspunkt anbefales vaginal fødsel, da risikoen for smitte er lille. Den gravide bør informeres om herpes og graviditet/fødsel. Der bør informeres om lav risiko for overførsel af smitte. Orienter neonatolog Observation af barn 24 timer Vanligt post partum regi Forældrene informeres om henvendelse ved symptomer. Hvis vaginal fødsel:– orienter neonatolog Vanligt post partum regi Ved vaginal fødsel og HSV læsioner ved fødsel Barnet upåvirket Barnet sygt HSV: herpes simplex virus PCR: polymerase chain reaction * Ved alvorlig sygdom i.v. behandling ved infektionsmediciner Observation af barn 24 timer. Forældrene informeres om henvendelse ved symptomer. Vanligt post partum regi for mor. Lumbal punktur for HSV PCR Start aciclovir behandling (20 mg/kg x 3 dgl) i 10 dage mens man afventer blodprøve svar

37 Revision af guideline Overvejelser: Øget opmærksomhed på anamnesen?
Bedre anamnese, ved behov typebestemmelse osv mhp rådgivning Øget opmærksomhed på profylaktisk virus-reducerende behandling fra uge 36

38 Diskussion Gravide som har symptomatisk herpes genitalis i graviditeten, uanset om det er primær, eller recidiverende infektion, anbefales profylaktisk supprimerende antiviral behandling fra graviditetsuge 36+0 indtil fødslen.  Gravide med recidiverende herpes genitalis kan som udgangspunkt anbefales vaginal fødsel Den gravide bør informeres om at risikoen for HSV transmission til barnet i forbindelse med fødslen er lille, og at sectio ikke eliminerer risikoen for neonatal herpes infektion. Risikoen for HSV transmission ved vaginal fødsel må vejes op mod risikoen ved at foretage sectio. 

39 Spørgsmål fra salen

40 Er behandling med acyclovir i. v. under fødsel en mulighed
Er behandling med acyclovir i.v. under fødsel en mulighed? Anbefales ikke! Først målbar effekt (nedsat virusudskillelse) efter flere dages behandling. RCOG: kan evt. anvendes til kvinder som trods anbefaling om forløsning ved sectio pga primær herpes udbrud tæt på fødsel, ikke ønsker sectio.

41 Supprimerende behandling – hvorfor så ikke til alle med anamnestisk genital herpes?
Usikker effekt heraf og mange skal i så fald behandles. Foreliggende studier tyder på at der hos seropositive kvinder, uden recidiverende udbrud, ikke er gavn af terapi. - Men ikke mange studier.

42 Opfølgning svangrejournal – X Recidiverende herpes genitalis ?
Egen læge – opmærksomhed på profylaktisk behandling ved recidiverende herpes Forslag fra RH: ved 1. jordemoder besøg – opfølgning af status på herpes infektion hos den gravide og partner, såfremt der er krydset af ved rec herpes på svangrejr.

43 OBS!! Invasive procedurer under fødsel – det formuleres bedre i guideline!

44

45 Anbefalinger vedr. forebyggelse af smitte under graviditet:
Gravide skal ved 1.svangreundersøgelse have optaget anamnese vedr. herpes genitalis.  Gravide hvis partner har herpes genitalis, men som ikke selv har  herpes genitalis bør rådgives mhp. at reducere risikoen for smitte under graviditet Rådgivningen bør inkludere anbefaling om § anvendelse af kondom, især i 3.trimester,  § undladelse af sex ved udbrud samt generelt i de sidste 6 uger af graviditeten  Endvidere skal der rådgives om risikoen for smitte med HSV-1 ved oral sex, som især i 3. trimester, bør undlades såfremt partner har kendt eller mistænkt herpes. - Forældre, pårørende og personale med aktiv oral herpes infektion bør undgå direkte kontakt mellem læsionen og det nyfødte barn.  Screening med undersøgelse af typespecifikke antistoffer mhp. identificering af ubeskyttede gravide er vurderet ikke at være cost-effective.  Kontinuerlig supprimerende antiviral behandling er vist at nedsætte virusudskillelse og smitte af sero-negativ partner.

46

47 Neonatal transmission, invasive procedurer
Brown 2003, JAMA Absolut risiko +invasive procedurer: 10% (4.5%-19) - invasive procedurer: 1.6% (0.20%-5.8%) Relativ risiko +læsioner vs -læsioner aOR=3.5 (0.6-19) Justeret for maternel serostatus Gravide ( ) N=40,023 HSV pos ved podning n=202 +invasive pr. n=79 -invasive pr n=123 Neonatal HSV n=8 (10.1%) Neonatal HSV n=2 (1.6%) OR=6.8 (1.4-32) aOR=3.5 (0.6-19)

48 PPROM og herpes genitalis
Primær herpes genitalis 3 case reports GA 24, 25, 30. IV aciclovir, steroid -> afventet effekt. 1 neonatal herpes Recidiverende herpes genitalis 1 kohortestudie N=29, PPROM før GA 31 (Major 2003) 2/29 aciclovir, 1-13 dg inden fødsel. 0 neonatale herpes Afvente forløsning? Opveje risiko for præmaturitet overfor smitte Ekspekterende tilgang Initiere antiviral behandling (iv vs tbl)

49 Risiko for neonatal herpes; HSV1 vs HSV2
Brown 2003, JAMA Absolut risiko Maternel HSV1: 31% (11%-59%) Maternel HSV2: 2.7% (0.9%-6.1%) Relativ risiko HSV1 vs HSV2: aOR=34.8 ( ) Justeret for primær vs rec inf Pooled data aOR=19.2 ( ) Justeret for maternel serostatus og sectio Gravide ( ) N=40,023 HSV pos ved podning n=202 HSV1 n=16 HSV2 n=186 Neonatal HSV n=5 (31%) Neonatal HSV n=5 (2.7%) OR=34.8 ( ) Ref Brown 2003, Brown 2007

50 Selektiv Serologisk Screening?
Gravide med kendte recidiverende Herpes uden kendte serologisk status Gravide hvis partner kendt med Herpes genitalis

51 Test Svar tid Pris HSV-DNA PCR (HSV 1 og 2 + VZV) Udføres daglig Lokal SSI 1554 HSV antistof IgG (240) SSI – hver anden uge Efter aftale samme dag 635 HSV antistof IgG typebestemmelse (294) 933

52 Risiko for recidiverende infektion
Efter primærudbrud med HSV-1 er der ca % risiko for recidiv, mens HSV-2 giver ca % risiko for recidiv. For HSV-2 gælder, at kun ca % at patienterne ved, at de har haft genital herpes.