Udredning af hyperandrogenisme PCOS

Pernille Ravn Overlæge, dr.med., almen (benign) gynækologi, OUH Ekspertuddannelse – gynækologisk endokrinologi Forskningslektor – Syddansk Universitet (20 %) Styregruppe for Hindsgavl guidelines (DSOG) Kongresdeltagelse, forelæsninger og kurser delvist sponsoreret af Organon, Bayer-Schering, Pharmakon, Nycomed, MSD, Karl-Stortz. Lægemiddelafprøvning for Sanofi-Pasteur, Hormos Medical. Advisory Board, Amgen Medlem af NKR for diagnosticering af PCOS (SST) ”Ingen interessekonflikter”

Disposition Tolkning af androgenstatus Medfødte enzymdefekter – AGS Lidt om binyrebarklidelser Udredning af PCOS Pause Klassifikation af PCOS Behandling og opfølgning af PCOS

Kvinden med hyperandrogenæmi Henvisningstekst: 21 årig kvinde. Tiltagende generet af uønsket hårvækst Uregelmæssige menstruationer Ikke graviditetsønske Henvises mhp vurdering og behandling af uønsket hårvækst

Hirsutisme Definition Skægvækst Vækst af terminalhår i androgenfølsomme områder Hyppighed Op til 25% Årsager PCOS 75-80% Idiopatisk hirsutisme 25% Endokrin sygdom 3%

Henviste med obs. PCOS og/eller hirsutisme 3 % har endokrinologiske sygdomme: Cushing, androgen producerende tumor, prolaktinom, binyrebarktumor, adrenal enzymdefekt (late onset AGS) osv.

Hyperprolaktinæmi: n=1 s-prolaktin 39 μg/l, MR verificeret mikroadenom i hypofysen Cushings syndrom: n=1 Typiske symptomer og amenore U-cortisol 1251 og 1597 nmol/24 h Ovarie tumor: n=1 S-testosteron 10.9 nmol/l, UL verificeret tumor CYP21 defekt: n=2 Verificeret genetisk Basal/stimuleret 17OHP nmol/l: pt. 1: 23/89 nmol/l, pt. 2: 130/600 Total prævalens: 1.5% (5/340) Glintborg et al.; Fertil Steril 2004

Hyperandrogenisme Hyperandrogenisme: forhøjede androgener og/eller kliniske symptomer – udvikling typisk over år Virilisering: ofte svært forhøjede androgener og udtalte androgene symptomer (muskler, hår, genitalia, stemme mm) – et advarselstegn – udvikling typisk over ½-1 år Virilisering indikerer androgenproducerende tumor, brug af anabole steroider, svær insulinresistens

Ferriman Gallwey score

Hirsutisme Ændret udseende, særligt adipositas og hirsutisme, påvirker livskvalitet og seksualfunktion negativt Det metaboliske og endokrinologiske dvs. også menstruationer og infertilitet er af mindre betydning i disse sammenhænge Hahn et al.; EJE, 2005

Pris eksempler 62% barberer bikinilinje 32% barberer tæer 23% barberer arme 18% barberer øjenbryn 6% barberer hele kroppen www.nygart.dk www.bt.dk

Ved konsekvent udredning sikres diagnosen og man undgår at overse endokrin sygdom

Hormonanalyser – lav en ”pakke” Total og frit testosteron DHAS, (DHA, androstendion) SHBG 17-hydroxyprogesteron LH, FSH, østradiol TSH Prolaktin 25-OH vitamin D, calcium ion Væsketal Lipidprofil HbA1C, faste BS, (insulin, c-peptid)

Spørg dit lokale laboratorium Testosteron angives som total testosteron og testosteron index Testosteron index er en fraktion med SHBG i nævneren - dvs. jo lavere SHBG jo højere testosteron index Gold standard måling af testosteron er massespektrometri eller æter ekstraktion af steroid metabolitter efterfulgt af RIA Forhøjede androgener (> 2SD) skal medføre udredning for androgenproducerende tumor National Klinisk Retningslinje: Diagnostik af PCOS

Testosteron, SSI versus Delfia - Kommercielle assays upræcise ved lave testosteronværdier 1 2 3 4 5 RATIO: AutoDelfia/SSI 10 20 30 40 50 total testosteron (SSI), nmol/l

17-HYDROXY- PROGESTERON fanger 21-hydroxylasedefekterne

Androgener hos kvinder 50 % fra ovarier 50 % fra binyrer Kvinder: Østradiol 3-400 pmol/l (0.3-0.4 nmol/l) Testosteron 1-2 nmol/l Mænd: Østradiol 100 pmol/l Testosteron 15 nmol/l

Vejledende tolkning af blodprøver - Billeddiagnostik er facit Androgenproducerende ovarietumor Testosteron stærkt forhøjet (> 5 x øvre normalgrænse) Androgenproducerende binyrebarktumor DHAS stærkt forhøjet (> 5 x øvre normalgrænse) Testosteron moderat til stærkt forhøjet Binyrebark hyperplasi 17-OH-progesteron forhøjet ved 21-hydroxylase defekt Testosteron moderat forhøjet PCOS Testosteron let til moderat forhøjet DHAS let til moderat forhøjet

Binyrebark hyperplasi 21-hydroxylase-defekterne Alle grader fra ingen symptomer/ let hirsutisme til svær virilisering og salttab Svære tilfælde kræver behandling straks efter fødslen – neonatal AGS Lette tilfælde kommer først til udtryk i puberteten som hirsutisme/ menstruationsforstyrrelser – late onset AGS I den neonatale screening indgår testning for 8 mutationer som udgør 85 % af AGS sygdomsgenerne

21-hydroxylase (CYP21) defekter Progesteron 17-hydroxy progesteron Testosteron 21-HYDROXYLASE Diagnostik: 17-hydroxyprogesteron ACTH test Gen-test Behandling Hydrocortison Flurinef P-piller Aldosteron Cortisol Autosomal recessiv Heterozygote 1/35 Homozygote 1/50000

21-hydroxylase (CYP21) defekter Diagnosen er vigtig fordi: 1:5000 nyfødte har sygdommen, men der er 1:145.00 anlægsbærere, dvs. 1:35 danskere I familier med AGS er risikoen betydeligt større – raske søskende til en AGS patient har således 67 % risiko for at være anlægsbærer Kvinder med AGS skal følges i graviditeten Pigefostre med AGS – mor behandles med dexamethason (europæisk studie) www.agsforeningen.dk

Androgenproducerende tumor Case 39-årig kvinde, para 3, med tiltagende hirsutisme og hæshed af stemmen gennem 2 år. ØNH læge havde tidligere anbefalet fjernelse af Mirena – ingen effekt af fjernelse– fortsat amenore BMI 25 kg/m2, Ferriman-Gallwey score 5, dyb stemme, ingen klitoromegali

Total testosteron 15. 0 nmol/l, SHBG 51 nmol/l, frit testosteron 0 Total testosteron 15.0 nmol/l, SHBG 51 nmol/l, frit testosteron 0.1957 nmol/l, DHEAS 6700 nmol/l 17-OHP, FSH, LH, prolaktin, østradiol normalt CT af binyrer var normal UL af ovarier viste en 6-7 cm cystisk tumor Kvinden fik foretaget hysterektomi, BSO, og omentektomi Symptomerne forsvandt HD: Leydigcelle tumor

Androgenproducerende tumorer I et gynækologisk regi vil relativ flere tumorer udgå fra ovarierne fordi binyretumorer er associeret med Cushingsymptomer der primært henvises til endokrinologisk afdeling I ovarierne er det oftest Sertoli-Leydig celle tumorer (udgør ca. 1 % af ovarietumorerne) Ovarietumorer er ofte små Blodprøve fra ovarie venerne ved ønske om selektiv ooforektomi 18FDG-PET/CT GnRH agonist behandling: ældre postmenopausale uden synlige tumorer eller hvis kirurgi ikke er ønskeligt Binyretumorerne er større Viriliserende hos 5 % 50-70 % er maligne med dårlig prognose Kun 6% producerer alene androgener

PCO Polycystiske ovarier PCOS 6-8 % PCO & PCOS 60-70 %

PCOS Stein-Leventhal (1935) NIH 1990 Oligo-ovulation Hyperandrogenisme Eksklusion af andre årsager til hyperandrogenisme Rotterdam (ESHRE) 2003: Eksklusion af andre årsager samt 2 af 3 kriterier: Oligo-ovulation (< 10 menstruationer pr. år eller amenore) Klinisk og/eller biokemisk hyperandrogenisme Polycystiske ovarier - Dvs. PCOS er et syndrom med samling af symptomer, hvor de enkelte symptomerne kan være mere eller mindre dominerende

Undersøgelsesprogram Initialt undersøgelsesprogram Objektiv undersøgelse: BT, BMI, taljemål og hoftemål Vaginal ultralyd FG score Blodprøveanalyser Totalt og frit testosteron SHBG LH, FSH, østradiol 17-hydroxyprogesteron TSH, prolaktin Fasteplasmaglukose, HbA1c Fastelipidstatus 25-0H vitamin, væsketal Sekundært udredningsprogram Obs Cushing: Døgnurinkortisol eller kort dexamethasonsupressionstest Obs diabetes: OGTT ved BS 6,1-7,0 mmol/l Obs tumor: MR binyrer ved svært forhøjet androgenstatus (>2* øvre referenceinterval) Follikulærfase efter tre måneders p-pille-pause Ved amenoré > 3 mdr. foretages undersøgelserne vilkårligt

Ætiologi Øget pulsatil sekretion af LH (Waldsthreicher 1988) Insulinresistens (Dunaif 1995) Arvelighed familiær ophobning forekommer polygenetisk defekt multifaktoriel Overvægt FFA ↑ og adipokiner ↓ insulinresistens ↑ Dvs. PCOS er resultatet af en funktionel tilstand hvor symptomer kan komme og gå afhængigt af livsstilsfaktorer

Øget LH pulsatilitet – øget LH/FSH ratio Blank SK et al. Human Reprod Update 2006

Dispositioner Men intet kausativt gen er fundet… Øget tendens til PCOS hos mødre (35 %) og søstre (40 %) Familiær ophobning af insulinresistens, IGT, DM2 Men intet kausativt gen er fundet…

Insulin resistens og PCOS Over 50% er insulin resistente (afhængigt af BMI) Også normalvægtige patienter er insulin resistente Medfører på sigt en øget risiko for DM2 DM2 5-10% i internationale studier DM2 risiko 5-10 gange forøget Abnorm glukosebelastning kan ses hos 30-40% Ved øget insulinfølsomhed observeres bedring af hormonelle gener ved PCOS

Insulinresistens i klinikken Større insulinproduktion for at opnå samme glukose omsætning Forhøjet insulin i blodet Øger risiko for diabetes Hvornår skal man tænke insulin resistens? Overvægt (abdominal), tidligere GDM Fysisk inaktivitet Type 2 diabetes i familien Faste insulin forhøjet (>55 pmol/l) HOMA-r værdi = Faste insulin * faste glukose/22,5 >18

Kardiovaskulær sygdom Insulinresistens Hyperinsulinæmi hyperandrogenæmi glukoseintolerance Anovulation Hirsutisme/Akne Metabolisk syndrom Kardiovaskulær sygdom Type2 diabetes Infertilitet Endometriecancer Samarbejde mellem endokrinolog, gynækolog, dermatolog og praktiserende læge

Hyperinsulinæmi og PCOS Svendsen PF et al; Ugeskr Laeger 2005

PCOS Blodprøverne Total og frit testosteron ↑ DHAS → (↑) 17-hydroxyprogesteron → (↑) SHBG ↓ LH / FSH ↑ S-E2 → TSH → Prolaktin →

PCOS - metaboliske syndrom - CVD Central adipositas Dyslipidæmier Hypertension Endothel dysfunktion PAI type I Øget kardiovaskulær risiko? Kun indirekte data Estimat: AMI: x 7.4, IHD: x 3

Kliniske symptomer ved PCOS Infertilitet 74 % Hyperandrogenisme 70 % Hirsutisme, androgen alopeci akne, seborrhea Oligomenore / amenore 60 % Adipositas (abdominal fedme) 50 % PCO ved UL 60-70 %

What’s wrong with this picture? Pause What’s wrong with this picture?

Behandlingsmuligheder Ingen kurativ behandling – lindring af symptomer! Livsstil – Kost – Sport - Rygning Metformin P-piller Spironolakton Kosmetisk behandling

Behandlingsmuligheder Insulin resistens Ovulation Hirsutisme og akne BMI Lipider Livsstil ↓ ↑ (↓) P-piller (↑) ↓ ↓ Metformin Spironolakton → ?

Men hvordan taber man sig og lever sundt…..?!

Kost og vægttab Det samlede antal kalorier vigtigst – 1500 kcal/dag Kostsammensætning er ikke bevist at have selvstændig betydning for fertilitet, og endokrinologiske og metaboliske parametre Nogen evidens for at diæt med lavt indhold af kulhydrat og højt indhold af protein er bedst til vægttab Evidens for (ikke PCOS) at vægttab opretholdes bedst med HP-LGI Larsen TM et al.; NEJM 2010 Frary JMC al; The effect of dietary carbohydrates in women with Polycystic Ovary Syndrome. Minerva Encrinol in press

Sport og vægttab Aerob træning er bedst til vægttab, men effekten på vægten ofte marginal …kalorierne vigtigst! Træning nedsætter insulinresistens – 30 min x 3 per uge Træning (og vægttab) øger livskvalitet Fokus på taljemål frem for vægt Fokus på profylakse Ravn P et al; Overweight in polycystic ovary syndrome. An update on evidence based advice on diet, exercise and metformin use for weight loss. Minerva Encrinol 2013

Rygning og kost Rygning øger abdominal fedme Rygestop øger vægten, men gavner måske det relative taljemål?

Sodavand og mælk Sodavand kan være en stor synder i det samlede kalorieregnskab Høj indtagelse af sodavand nedsætter den daglige indtagelse af mælk Ca. ½ af danskere indtager < 800 mg calcium per dag

Metformin Bivirkningsrisiko Virkemekanisme B12 (kobalamin) og B9 (folinsyre) malabsorbtion Lever/nyre påvirkning Pris DDD ca. 2 kr. 100 stk, 70 kr. Virkemekanisme Hæmmer glukose optag fra tarm Øget glukoseoptag i celler Nedsætter insulin resistens Ingen påvirkning af insulin sekretion

Metformin Metformin øger ovulationsraten (OR 2.1) og antallet af graviditeter (OR 3.9) Metformin øger ikke antallet af levende fødte og har ingen effekt på spontan abort rate Bivirkninger: gastrointestinale, ikke alvorlige Cochrane database Syst Rev 2010, jan Metformin normaliserer menstruationsmønster hos 50-60 % Få studier har vist 5 % vægttab ved metformin - metformin har kun plads til vægttab hvis der samtidigt sættes ind ved livsstil Beskeden effekt på hudproblemer

Metformin og PCOS Normalisering af menstruationscyklus Behandling af klinisk og paraklinisk hyperandrogenæmi når p-piller ikke kan anvendes/ønskes Bedring af elementer i det metaboliske syndrom? Hyperinsulinæmi Dyslipidæmi Forebyggelse af diabetes? Trends 2007

Metformin eller p-piller ved PCOS? Kun 4 randomiserede kontrollerede studier P-piller bedst til Normalisering af menstruationer Normalisering af androgener Metformin bedst til Reduktion af insulin Hindre øget TG Ingen forskelle på total kolesterol, blodsukker Langtidsstudier mangler Hum reprod 2007

Metformin og p-piller ved PCOS? RCT, N= 90, 12 mdr., 3 arme: metformin, kombinationsbehandling, p-piller, Metformin alene eller i kombination med p-piller gav vægttab (-3 kg, -1.9 kg) og bedre kropssammensætning vs. p-piller alene (+1.2 kg) Kombinationsbehandling skal overvejes for at undgå vægtøgning Glintborg et al.; Body composition is improved during 12 months treatment with metformin alone or combined with oral contraceptives compared to treatment with oral contraceptives in polycystic ovary syndrome. JCEM 2014

PCOS og hyperandrogenisme Androgene manifestationer – hirsutisme og akne Oligo- / amenoré Endometrium i vedvarende proliferationsfase Hyperplasi Øget risiko for endometriecancer – OR 3-5

Hvordan virker p-piller på androgenerne Hæmmer produktion af testosteron fra ovarier (LH) Øger binding af testosteron (SHBG) Betydningen af gestagenet sekundær ift. virkningen på LH og SHBG Effekt på akne efter 3 mdr. Effekt på hirsutisme efter 6-9 mdr. Inddrag dermatolog ved behandlingsresistente hudproblemer

Akne og hirsutisme Alle p-piller forbedrer akne og hirsutisme Begrænsede data vedrørende forskelle - varierende udkomme Rangorden: CPA og drospirenon bedst, dernæst desogestrel og sidst LNG? Resultater baseret på ganske få studier – resultater varier meget studierne imellem Arowojolu AO et al. Combined oral contraceptive pills for treatment of acne Cochrane Database Syst Rev 2012

1 RCT af effekt af nyere p-piller og akne Monofasisk EE + CPA (n=68) Bifasisk EE + Desogestrel (n=68) Effekt ved 0, 3, 6 mdr Samme effekt på SHGB Samme kliniske effekt (bedring hos 50%) En kvinde i hver gruppe med forværring Vartianen et al.; Eur J Contraception and Reprod Health Care 2001 55

1 RCT der sammenligner effekt af nyere p-piller på hirsutisme og akne Monofasisk EE + drospirenon (n=30) Bifasisk EE+ desogestrel (n=30) Effekt efter 6 mdr. og 6mdr. post Samme effekt på SHGB og androgener Samme effekt på akne (30-50 % reduktion) Bedre effekt af EE/drospirenon– FG fra 12.6 to 8 Ingen effekt af EE/desogestrel Kriplani A et al. Contraception 2010; 82 (2): 139-46 56

P-piller og venøs tromboemboli Lidegaard et al., BMJ 2011; 343: d6592 NETA LNG Norgestimat Desogestrel Etonogestrel Gestoden Drospirenon Cyproteron Højdosis EE 6.2 4.5 7.9 (plaster) - 30-40 mcg EE 2.2 2.9 3.5 6.6 6.5 (ring) 6.4 20 mcg EE 4.8 5.1 7.0 Gestagen alene 0.7 0.6 Gestagen-spiral Depot-gestagen 0.5 1.4 (NS)

Case Katrine har fået ordineret Yasminelle (drospirenon – 4. gen – 20 mcg EE) som AC og pga. udtalte aknegener Der har været god effekt på hudlidelsen, og hun er tilfreds med behandlingen i det hele taget Skal Katrine skiftes til anden p-pille? Hvad med Diane Mite?

Den pragmatiske tilgang ved p-piller ordination 2. gen er førstevalg Kvinder som er startet på andre typer p-piller bør skiftes til 2. gen, hvis det ikke er prøvet før og der ikke er særlige hensyn Kvinder som har prøvet 2. gen med problemer, kan bruge 3. eller 4. gen, men bør informeres om thromboserisiko Ved dårlig effekt på hudgener på 2. gen. Kan skiftes til 4. gen p-pille eller CPA p-pille

For at forebygge et tilfælde af VTE per år skal 2000 kvinder skifte fra 3. og 4. generations p-piller til 2. generations p-piller

Der kan søges enkelttilskud fra Lægemiddelstyrelsen til Yaz, Yasmin og Yasminelle på indikationen akne og hirsutisme

Spironolakton Aldosteron-antagonist med anti-androgen effekt Konkurrerer med dihydrotestosteron på receptorniveau Effekt på hyperandrogenisme samme som p-piller Startdosis 25 mg – optrappes til 100 (200) mg dagligt Kontrol af se- kalium og kreatinin efter 3-4 uger – herefter regelmæssigt Sikker prævention pga. mulig teratogenicitet

Hirsutisme kombinationsbehandling Yasmin + 100 mg spironolakton Yasmin + 100 mg CPA FG faldt 45-49 % - ingen forskel ml grupperne Kelecki KH et al.; J Dermatolog Treat 2012

Husk at inddrage dermatolog Kontrast mellem hud- og hårfarve vigtig for at undgå forbrænding og ar 8-10 behandlinger for at komme i bund Samtidig medicinsk behandling for at bremse recidiv

Offentligt tilskud UFL 2005

Behandlingsstrategier ved PCOS Hyperandrogenisme P-piller Spironolakton Livsstilsmodifikation (kalorierestriktion og fysisk aktivitet) Kosmetisk behandling Blødningsforstyrrelser Gestagenspiral Metformin Ovulationsstimulation ved graviditetsønske Det metaboliske syndrom Evt statin og antihypertensiv behandling Glintborg D et al. Ugeskr Laeger 2010

Internationale retningslinjer for OGTT JCEM 2007 Alle screenes med OGTT Alternativt OGTT hos alle med BMI >30 og/eller det metaboliske syndrom

Samhørende værdier af HbA1c og OGTT < 6% 6 - 6.5% ≥ 6.5% Total OGTT Normal 148 3 1 152 IGT 32 4 36 T2D 10 7 20 190 8 208 Magnussen LV et al, Fertil Steril 2011

Opfølgning af glukosemetabolisme Normal OGTT: Fornyet OGTT hvert 2. år. Abnorm OGTT (IGT): fornyet OGTT hvert år I DK: opfølgning hvert 3. år National Klinisk Retningslinje: Diagnostik af PCOS JCEM 2007

Opfølgning – konklusion Metaboliske syndrom: hvert 3. år, hyppigere hos patienter risikofaktorer Faste BS, HbA1C, OGTT Vægt, BMI,taljemål, hoftemål Blodtryk, lipidstatus – ved risikofaktorer Gynækologisk kontrol efter behov: menstruation, fertilitet Behandling af hirsutisme – medicin, kosmetisk behandling Den praktiserende læge som tovholder

Take home messages Udredning: Sikre diagnosen Fange de ca. 3 % der fejler noget andet Skærpe fokus på langtidskonsekvenser Fokus på livsstil Gynækologiske: fertilitet, endometrium Endokrinologiske: metaboliske og kardiovaskulære faktorer Samarbejde med dermatolog, endokrinolog, praktiserende læge Mange kan behandles i almen praksis ved systematisk tilgang og mulighed for henvisning til speciallæge ad hoc www.dsog.dk – PCOS (en gynækologisk og en obstetrisk) National Klinisk Retningslinje: Diagnostik af PCOS