Det nyeste indenfor behandling af cancer mammae Medicinsk behandling i dag Efterårsmøde i Faggruppen for Lymfødembehandling, 20. november 2009

Brystkræft i Danmark 1977 til 2006

Brystkræft i Denmark 1977 til 2006 20%

Årlig recidivrate efter østrogen receptor status 0.1 0.2 0.3 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Recurrence hazard rate Years ER- (n=1305) ER+ (n=2257) Long-Term Risk of Breast Cancer Recurrence Remains High in ER+ Patients – Higher after 5 years than for ER- patients This slide demonstrates the development of the annual risk of breast cancer recurrence over time in 3562 patients categorized by ER status. The mean follow-up times for ER-positive and ER-negative patients were 8.1 and 8.0 years, respectively. Not unexpectedly, for the complete 0- to 12-year interval, the cumulative hazard of recurrence between years 0 and 12 postsurgery was higher for the ER-negative patients than for the ER-positive patients (P<0.00001). However, beyond 5 years the annual hazard of recurrence is higher for ER-positive patients (P=0.00002). Saphner et al. J Clin Oncol. 1996;14:2738. Saphner et al. J Clin Oncol. 1996;14:2738.

Recidiv og dødsfald optræder ofte længe efter diagnosen Recidiver Dødsfald 15% 17% 9% 18% 100 100 91.4 85.2 80 73.0 68.2 80 87.8 73.7 60 60 64.0 % af patienter 54.9 % af patienter 40 40 Most Breast Cancer Recurrences and Deaths Occur Beyond 5 Years of Tamoxifen The Oxford overview 2000 meta-analysis, over 15 years of follow-up from diagnosis of early breast cancer, for patients treated with 5 years (years 0-5) of tamoxifen vs control.1,2 The meta-analysis found: About 15% of breast cancer recurrences occur within the first 5 years after starting tamoxifen; over the next 10 years, the incidence is about 17%. About 9% of breast cancer mortality occurs within the first 5 years after starting tamoxifen; for 10 years post-tamoxifen the incidence is 18%. Tamoxifen Kontrol Tamoxifen Kontrol 20 20 5 10 15 5 10 15 År År EBCTCG Lancet. 2005;365:1687. 1. Adapted from Oxford overview 2000 meta-analysis. 2. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Lancet. 2005;365:1687.

Adjuverende systemisk behandling Danish Breast Cancer Cooperative Group, DBCG, har udstukket retningslinier for kirurgi, patologi, radiologi, radioterapi, systemisk behandling mv. siden 1977 Anbefalinger evidensbaseret www.dbcg.dk

Hvornår tilbydes systemisk adjuverende behandling? Anbefales når 5-års prognosen efter operation for primær brystkræft er dårligere end baggrundsbefolkningens St Gallen-kriterier: 10 års risiko for recidiv > 10%

Lav risiko for recidiv (uden behov for behandling, DBCG gruppe A) Alle nedenstående kriterier: Node-negativ Tumor ≤ 2 cm Malignitetsgrad I HER-2 ikke overeksprimeret eller amplificeret ER- og/eller PgR-positiv Alder ≥ 40 år

Høj risiko for recidiv Behandlingsvalg afgøres af alder, menopausestatus, ER-status, HER-2-status Ofte multi-modalitet – evidens for effekt af både kemoterapi, endokrin behandling og Herceptin Rækkefølge: Kemoterapi  endokrin behandling + Herceptin + strålebehandling samtidigt

Kemoterapi Reducerer recidivrisiko, og forlænger levetid hos pt. med primær operabel brystkræft Relativ effekt i alle subgrupper Absolut effekt afhænger af alder og prognose, ER- og N-status

Relativ risikoreduktion af kemoterapi

Kemoterapi, hvem? Højrisikopatienter, hvis forventede restlevetid uden beh. afkortes: Patienter med ER-negativ brystkræft Kvinder under 60 Ingen øvre aldersgrænse

Kemoterapi –hvilken? Evidens fra metaanalyser: Polykemoterapi bedre CMF vs CEF: reduktion i recidiv rate på 11% og dødelighed 16% Taxan forbedrer recidivfri og total overlevelse 2-3%

Kemoterapi, standard 3 serier Cyklofosfamid + Epirubicin 3 serier Docetaxel i.v. hver 3 uge; i alt 6 behandlinger Forsøg: TOP2A-normale: Randomisering mellem standard og 6 serier Docetaxel + Cyclofosfamid

Kemoterapi, bivirkninger Uspecifik cytotoksicitet, påvirker celler i deling Rammer især væv med højt celle turnover (hyppig celledeling); hår, slimhinder, knoglemarv Hårtab, kvalme, påvirket immunforsvar, træthed, amenorrhoe, muskulo-skeletale gener, negleforandringer, paraestesier Store interindividuelle variationer Langtidsbivirkninger: Få Cardiotoksicitet Sekundær cancer

Endokrin terapi ER- celle ER+ celle Brysttumor Tamoxifen Androstenedione Testosterone Aromatase Aromatase hæmmer Østrone Østradiol Tamoxifen ER- celle ER+ celle Brysttumor

Tamoxifen eller ej Recurrence Breast cancer mortality 15-year gain 9.2% (SE 1.2) Logrank 2p<0.00001 Figure 7. Tamoxifen versus not, by ER status and treatment duration (about 1–2 years or about 5 years of tamoxifen): event rate ratios 15-year gain 11.8% (SE 1.3) Logrank 2p<0.00001 EBCTCG, Lancet 2005;365:1687

Endokrin behandling Metaanalyse, 80.000 kvinder: Tamoxifen i 5 år nedsætter recidivrisiko med 11% og dødelighed med 9 % (15 års data)

Aromatasehæmmer 6 studier har undersøgt effekt af aromatasehæmmer over for Tamoxifen eller sekventielt Alle viser forbedret sygdomsfri overlevelse

Aromatase hæmmer overfor tamoxifen 5 års aromatase hæmmer giver en yderligere forbedring af den sygdomsfrie overlevelse i forhold til tamoxifen på: 15% for anastrozol, ATAC (N=6241). 18% for letrozol, BIG 1-98 (N=4922). Kombineres tamoxifen med en aromatase hæmmer ved vi at: Skift fra letrozol til tamoxifen er sikkert efter 2 år. Kombinationen af anastrozol og tamoxifen ikke er bedre end tamoxifen alene.

Endokrin behandling - anbefalinger Højrisiko patienter, hvis forventede restlevetid uden beh. afkortes Kun ER-positive 5 års behandling Aromatasehæmmer til postmenopausale Præmenopausale: 5 års Tamoxifen

Endokrin behandling, bivirkninger Østrogen-mangel-relaterede: Hedeture, vaginale gener (tørhed) Tamoxifen: Øget risiko for venøse thromber Øget risiko for corpus cancer Aromatasehæmmer: Muskulo-skeletale gener Risiko for osteoporose

HER-2 Vækstfaktor-receptor Human Epidermal growth factor Receptor-2 er over-eksprimeret hos 15- 20% af kvinder med brystkræft Mere aggressiv vækstform, med høj risiko for recidiv Kun overekspression af HER-2 i cancercellerne Selektiv HER-2-rettet behandling – rammer ikke raske celler

Transmembrane structure of HER2 monomer Extracellular domain (632 amino acids) Ligand-binding site Transmembrane domain (22 amino acids) Plasma membrane Intracellular domain (580 amino acids) Tyrosine kinase activity Cytoplasm

HER2 receptor dimer transmembrane signal transduction pathway Growth factor Binding site Plasma membrane Tyrosine kinase activity Signal transduction to nucleus Cytoplasm Nucleus CELL DIVISION Gene activation

Amplification/Overexpression Indicators of increased HER2 production Normal Amplification/Overexpression HER2 receptor protein 3 HER2 mRNA 2 1 4 HER2 DNA Cytoplasm Nucleus Cytoplasmic membrane 1 = ­ gene copy number 2 = ­ mRNA transcription 3 = ­ cell surface receptor protein expression 4 = ­ release of receptor extracellular domain

Positive or negative HER2 status Normal 0 Normal 1+ Abnormal 2+ Abnormal 3+ Abnormal low amplification Abnormal high amplification Normal Normal IHC Images courtesy of MJ Kornstein, MD, Medical College of Virginia

Herceptin 1 års behandling med adjuverende Herceptin efter kemoterapi nedsætter recidivrisiko med 50% Effekt uafhængig af N-status, alder, ER-status og kemoregime Kort observation Effekt uden forudgående kemoterapi ukendt

Bivirkninger, Herceptin Yderst beskedne Risiko for allergisk reaktion Cardiotoksicitet

DBCG-programmer A: Lavrisiko – ingen systemisk beh. B: Højrisiko præmenopausale (eller <60 år), ER-pos. Evt. HER-2-pos C: Højrisiko postmenopausale (eller >60 år) ER-pos. D: Højrisiko ER-neg. evt. HER-2-pos

DBCG 09B evt t 3 serier CE  3 serier T (Cyklofosfamid, Epirubicin, Taxotere) 5 års endokrin behandling 5 års Tamoxifen til præmenopausale 5 års Femar til postmenopausale 1 års Herceptin, hvis HER-2-pos

DBCG 09C 5 års Femar

DBCG 09D evt T 3 serier CE  3 serier T (Cyklofosfamid, Epirubicin, Taxotere) 1 års Herceptin, hvis HER-2-pos

Individuel prognosevurdering Vurdering af recidivrisiko justeret for co-morbiditet, tumorstørrelse, ER-status, N+, malignitetsgrad Vurdering af behandlingseffekt www.adjuvantonline.com

Medicinsk behandling; fra ingen til (næsten) alle brystkræft patienter på 30 år DBCG program 1977 1989 1999 2004 2009 Lymfeknude Negativ Negativ2 Tumor < 5 cm < 2 cm < 1 cm Malignitetegrad - I3 I/I-II ER and PgR Positiv1 Positiv Positiv4 Alder > 35 år > 40 år HER2 TOP2A Normal Ubehandlet 50% 23% 21% 5% 1Only premenopausals; 2Including SN; 3Only ductal, 4Except medullar carcinoma Kroman et al, BMJ 2000;320:474. Goldhirsch et al, Ann Oncol 2005;16:1569. Møller et al, Acta Oncol 2008;4:506

Konklusion Medicinsk behandling halverer risikoen for tilbagefald af brystkræft Kun ca. 5% af patienterne bør ikke tilbydes en form for medicinsk behandling Behandlingen skræddersys i stigende grad til den enkelte