Betydningen af Komorbiditet for Risiko og Prognose hos Patienter med Pneumoni og Bakteriæmi Reimar W. Thomsen, Associate professor, MD, PhD Department of Clinical Epidemiology, Aarhus University Hospital, Denmark Email: r.thomsen@rn.dk

? ”After a careful history had been taken, the diabetic patient was given a complete physical examination. Special attention was directed to the finding of foci of possible infection” Fred Banting, Nobel Lecture, Stockholm 1925

Komorbiditet og risiko for infektion

Sygdommen, ex. infektion Faktorer af betydning for fx en infektions-sygdoms prognose – og komorbiditets mulige betydning Sygdommen, ex. infektion (type, fokus, agens, sværhedsgrad) Diagnose (muligheder, timing, kvalitet) Behandling (antibiotika, støttende b., effekt, bivirkninger) Klinisk kvalitet (kompetence, motivation, barrierer) Patient-compliance (med behandling og forebyggelse) Prognose (“death, disease, discomfort, disability, dissatisfaction”) + = Patienten (alder, køn, genetik, komorbiditet, medicin, livsstil, miljø) Komorbiditet Komorbiditet Komorbiditet Komorbiditet Komorbiditet Det er bestemme det kliniske udfald af en sygdom, kan katerogiseres i fem kasser. Sydommen selv, naturhistorien i sygdommen Den diagnostiske test, som måske anvendes til at identificere årsagen til sygdommen Den potentielle behandling, som måske ordineres for at kurere sygdommen, også om det så blot er en afventen på at patienten kommer sig spontant. Deb kliniske præstation af lægen, som baseres på lægens kompetence og motivation, og som kan overkomme de barierer der måtte blive stillet op foran ham. Graden af patient komplience, dvs den grad, hvormed patienten efterlever de råd om behandling dhan bliver stillet over for. Komorbiditet [Modified from Sackett DL] Århus 2009 4

Risiko faktorer Prognostiske faktorer Pneumoni / Bakteriæmi Komorbiditet og alvorlig infektion – en klassisk klinisk-epidemiologisk problemstilling Incidens: 500 indl. per 100.000 personår i DK Risiko faktorer Prognostiske faktorer Pneumoni / Outcome Bakteriæmi Komorbiditet, fx DM Alder Mand Rygning Alkoholisme Fedme Splenektomi Glukokortikoider Anden medicin Vacciner Mikrobielt agens Komorbiditet, fx DM Alder Mand Medicinforbrug Diagnostik Antibiotika Sepsisbehandling Statiner Vacciner Incidens: 200 indl. per 100.000 personår i DK

7

[Thomsen et al, Journal of Internal Medicine 2006; 259: 410-417] Standardiseret incidens rate af førstegangs-indlæggelser med pneumoni, inddelt efter alder og køn, aldersstandardiseret til 1994 [Thomsen et al, Journal of Internal Medicine 2006; 259: 410-417] 8

Årlig prævalens af bakteriæmi i tidl. Nordjyllands Amt [Schønheyder HC & Søgaard M, Ugeskr Læger 2007;169:4175]

Komorbiditet og infektion – et eksempel: øger diabetes risikoen for pneumoni? Case-control studie i Region Nord- og Midtjylland 34,239 pneumonipatienter 1997-2005, 10 kontroller per case Justering for alder, komorbiditet, medicinforbrug, socioøkonomisk HbA1c Adj. RR Non DM 1.0 (ref.) <7% 1.22 (1.14-1.30) 7- <8% 1.23 (1.12-1.36) 8- <9% 1.29 (1.15-1.44) >= 9% 1.60 (1.44-1.76) Diabetes Crude RR Adj. RR Absent 1.0 (ref.) Present 1.68 (1.62-1.74) 1.26 (1.21-1.31) Konklusion: Diabetes er en risikofaktor for indlæggelse med pneumoni, især ved dårlig regulering [Kornum et al, Diabetes Care 2008]

”There is no evidence that pneumococcus infection is more common in diabetic patients than in the population as a whole.” Moss JM, JAMA 1980 ”Another approach to the problem is to look at the outcome of proved pneumococcal infection (…) In two studies (…) diabetics with the infection fared less well.” Austrian R et al, JAMA 1980

På grund af risiko for invasiv sygdom og pneumoni kan (…) [patienter der går til behandling eller kontrol for (…) diabetes mellitus] have gavn af pneumokokvaccination.

”Det tilsendte materiale [fra SSI, RT] bestyrker ikke indikationen for at udvælge diabetes-patienter som særlig risikogruppe til pneumokokvaccination.” Justesen & Thorsteinsson, UfL 1997

Diabetes og risiko for bakteriæmi Adj. RR 1.5 for pneumokok-bakteriæmi (Thomsen et al, Diabetes Care 2004) Adj. RR 2.1 for streptokok-bakteriæmi (in preparation) Adj. RR 2.9 for gram-negativ bakteriæmi (Thomsen et al, Clin Infect Dis 2005) Adj. RR 3.6 for lever-absces (Thomsen et al, Clin Infect Dis 2007) Crude RR 10.6 for stafylokok-bakteriæmi (Laupland et al, J Infect Dis 2008)

Anden komorbiditet og pneumoni Komorbiditet er hyppigt forekommende blandt patienter indlagt med pneumoni i Region Nord-/ Midtjylland Charlson score Andel (%) 42% 1-2 41% 3+ 17%

Komorbiditet ved pneumoni Andel af pneumoni-patienter indlagt i Region Nord-/Midtjylland Tidl. apopleksi 14% Hjerteinsufficiens 11% KOL 20% Diabetes 10% Cancer 18% Kendt alkoholisme* 5% Steroid-behandling 19% *Tidl. diagnose eller antabus recept

Anden komorbiditet og pneumonirisiko Case-control data fra Region Nord- og Midtjylland: Hjertesvigt: Adj. OR 1.82 (95% CI 1.77-1.87) thiazider: OR=1.64; furosemid + spironolacton: OR=2.05 [Ulrichsen, ICPE 2010, submitted] KOL: Adj. OR 2.35 Steroid-beh.: Adj. OR 1.92 Cancer: Adj. OR 1.47 Apopleksi: Adj. OR 1.48 Konklusion: Attributable risk fra ’folkesygdommene’ er på 30-50%!

Based on very small case reports, obesity has also recently been associated with severe influenza in the headlines. And pneumonia is a well-knonw and severe complication of influenza.

Fedme og pneumonirisiko blandt baseline raske personer Age Follow-up to 2008 BMI (kg/m2) <22,5 Participants in the ”Diet, Cancer and Health” study 1993-1997, who were free of major chronic diseases at entry 22,5 - 24,9 Outcome: Hospitalization with pneumonia 25,0 – 29,9 30,0 - 34,9 ≥35,0 We divided the participants according to BMI similar to groupings used by WHO. However because of few participants with BMI less than 18.5, we used a different cut-point for the lowest category. We used age as the underlying time variable. Follow-up ended in april, 2008. Our outcome was hospitalization with pneumonia. We identified patients with pneumonia in the Danish National Registry of patients.

Results Crude hazard ratio (HR) with 95% CI for hospitalization with pneumonia: Men Women These curves show the crude HR for pneumonia according to BMI. The curves indicates a steep increase in pneumonia risk with decreasing BMI and a less steep increase in pneumonia risk with increasing BMI in both gender. The increase in pneumonia risk with increasing BMI was only modest among women. [Kornum et al., Eur Resp J 2010, re-submitted]

Fedme hazard ratio for pneumoni, baseline-justeret Body mass index (kg/m2) <22.5 22.5-24.9 25.0-29.9 30.0-34.9 ≥35 Adj. HR, model I 1.4 (1.1-1.7) 1.0 (ref.) 1.1 (0.9-1.3) 1.4 (1.2-1.7) 2.0 (1.4-2.8) Adj.HR, model II 1.0 (0.8-1.1) 1.0 (0.8-1.3) 1.2 (0.8-1.7) Model I: adjustment for smoking status, alcohol intake, schooling, and educational level. Model II: as model I with additional adjustment for other major chronic diseases diagnosed during follow-up. This table shows the hazard ratios of hospitalization with pneumonia among men according to BMI. After adjustment for smoking status, alcohol intake, schooling and educational level, we found that the risk of pneumonia was increased 1.4 fold in men with moderate obesity and 2-fold in men with severe obesity, compared with men of normal weight. [Kornum et al., Eur Resp J 2010, re-submitted]

- Yderligere justering for komorbiditet eliminerer fedmens betydning for pneumonirisiko! Hazard ratio (HR) with 95% confidence intervals of hospitalization with pneumonia among men according to BMI Body mass index (kg/m2) <22.5 22.5-24.9 25.0-29.9 30.0-34.9 ≥35 Adj. HR, model I 1.4 (1.1-1.7) 1.0 (ref.) 1.1 (0.9-1.3) 1.4 (1.2-1.7) 2.0 (1.4-2.8) Adj.HR, model II 1.0 (0.8-1.1) 1.0 (0.8-1.3) 1.2 (0.8-1.7) Model I: adjustment for smoking status, alcohol intake, schooling, and educational level. Model II: as model I with additional adjustment for other major chronic diseases diagnosed during follow-up. The pneumonia hazard ratio decreased from 2.0 to 1.2 in the severe obesity group and from 1.4 to 1.0 in the moderate obesity group, when we adjusted for diseases diagnosed during follow-up. [Kornum et al., Eur Resp J 2010, re-submitted]

Kirurgiske indgreb spiller også en rolle…

Komorbiditet har stor betydning for prognosen for pneumoni-patienter… [Thomsen et al, Journal of Internal Medicine 2006]

Komorbiditet har stor betydning for prognosen for pneumoni-patienter… 30-d død: Charlson 0 =11% Charlson 1-2 =16% Charlson >=3 =21% [Thomsen et al, Journal of Internal Medicine 2006]

Komorbiditet har stor betydning for prognosen for pneumoni-patienter… 90-d død: Charlson 0 =15% Charlson 1-2 =22% Charlson >=3 =31% [Thomsen et al, Journal of Internal Medicine 2006]

…og for bakteriæmipatienter! Eksempel cancer: Nørgaard M et al. J Infect 2006; 53: 190-8

Mekanismer?

DM impact på 30-d død ujusteret: RR = 1,36 (1,25-1,48) Anden komorbiditet forklarer hovedparten af diabetes’ prognostiske effekt ved pneumoni… DM impact på 30-d død ujusteret: RR = 1,36 (1,25-1,48) DM impact på 30-d død justeret for komorbiditet: RR = 1,16 (1,07-1,27) [Kornum et al, Diabetes Care 2007]

…men hyperglykæmi ved indlæggelsen er en selvstændig stærk prognostisk markør! [Kornum et al, Diabetes Care 2007]

Pneumonipatienter med kronisk hjertesvigt har elendig prognose… især hvis de ikke er i medicinsk behandling! [Thomsen et al, J Gen Intern Med 2008]

Hvad dør patienter med pneumoni og bakteriæmi af. Grundsygdom Hvad dør patienter med pneumoni og bakteriæmi af? Grundsygdom? Infektion/inflammation? Vaskulære events? Adj. 30-day HR 0.69 (0.58-0.82) [Thomsen at al., Arch Intern Med 2008]

Konklusioner Indlæggelser med pneumoni og bakteriæmi er stigende i Danmark Infektionerne ligger højt på listen over dødsårsager Stigende prævalens af komorbiditet i befolkningen er en del af forklaringen Forebyggelse og tidlig diagnostik af infektioner hos patienter med komorbiditet er væsentlig Forskning i dødsårsager og nye behandlingmuligheder er vigtig

Tak!