Neuroanatomiske forhold af betydning for neuroinfektioner Carsten Reidies Bjarkam. Lektor, Læge, Ph.D. Neurobiologisk Afdeling Anatomisk Institut Aarhus Universitet

Mikroorganismer af betydning for CNS Bakterier (alm, tuberkulose, borrelia) Virus (herpes, variceller, rabies) Prioner (Creutzfeld-Jacobs, kuru-kuru)

Infektion i Hjernen = encefalitis Rygmarven = myelitis Hjernehinderne = meningitis Hjerneventriklerne = ventrikulitis

CNS er “normalt” godt beskyttet mod infektioner Hud/slimhinde - bindevæv (+ knogle) - før adgang til hinder og CNS Kroppens uspecifikke og specifikke forsvarssystemer Blod-hjerne-barriere

Infektiøse mikroorganismer kan nå CNS via Fysisk barrierebrud De perifere nerver Hæmatogent

Abnorme tilstande af betydning for neuroinfektioner (brud på fysisk barriere) Misdannelser (fx myelomeningocele) Traumer Infektiøst gennembrud fra nærliggende fokus (fx bihule eller mellemøre) Iatrogent fremkaldt barrierebrud

Fysisk barrierebrud (svage steder i basis cranii) Lamina cribosa Tegmen tympani Relation mellem fossa cranii ant. & fossa cranii med. til orbita og bihuler Obs basis frakturer

Fysisk barrierebrud (iatrogent) Lumbalpunktur Neurokirurgiske indgreb

Nogle vira kan nå CNS via de perifere nerver Rabies Variecella zoster Herpes

Hæmatogen spredning Vigtigste årsag til CNS infektioner

Hæmatogen spredning faciliteres af Immundeficiens (HIV, immunsupprimerende behandling og anden svær sygdom) Persisterende infektiøst fokus i lunger, mave-tarmkanal, knogler eller lille bækken Defekt blod-hjerne-barriere

Hæmatogen spredning kan også ske fra Hovedbund via emissarievener Orbita via v. ophthalmica Op langs rygmarvens epidurale vene-plekser

Blod-hjerne-barrieren (BBB) Opbygget af endothelceller, disses basalmembran samt astrocytternes fodprocesser Sikrer et beskyttet og ensartet miljø omkring nervecellerne i CNS

Blod-hjerne-barrieren under normale forhold Tight junctions / zonulae occludentes Begrænset transcellulær transport / pinocytose

BBB er mindre restriktiv Prænatalt og de første uger postpartum Omkring cirkumventrikulære organer (fenestrerede kapillærer) Ved en række sygdomstilstande

Blod-hjerne-barrieren kan passeres af mikroorganismer på flere måder Fysisk barrierebrud Transcellulært via vesikulotubulære strukturer (1) Via opløsning af tight junctions (2) Via trojansk hest, fx virusfyldte neutrofile grannulocytter (3)

Interaktion mellem overflademolekyler på BBB og mikroorganismerne er af stor betydning (I) Adhæsionsmolekyler på BBB: ICAM-1, VCAM1, etc.. Integrin molekyler på leukocytter: LFA-1, Mac-1, VLA-4, etc.. GP120 på HIV? versus CD4 på BBB

Interaktion mellem overflademolekyler på BBB og mikroorganismerne er af stor betydning (II) Genetisk ændring af disse medfører ændret virulens Angrebsmål for nye lægemidler?

Interaktion mellem overflademolekyler på BBB og mikroorganismerne er af stor betydning (III) Mikrovilli-lignende udposninger og ændringer af aktin-cytoskelettet i endothelcellerne bidrager formentligt ligeledes til mikroorganismers mulighed for at passere BBB

Blod-hjerne-barrieren kan vanskeliggøre behandling af CNS infektioner Mange lægemidler passerer vanskeligt BBB Virus partikler kan gemme sig i CNS

Hjernens ventrikelsystem kan lette spredningen af infektioner indenfor CNS CSF (produktion, cirkulation & absorption) Subaraknoidalrummet Meningitis = infektion i leptomeninges + tilhørende subaraknoidalrum

CNS infektioner kan alt efter deres lokalisation og udstrækning give såvel fokale som generelle udfaldssymptomer

Referencer + Tak Bjarkam CR (2004) Neuroanatomi. Munksgaard Danmark Huang S-H & Jong AY (2001) Cellular mechanisms of microbial proteins contributing to invasion of the blood-brain barrier. Cell Microbiol 3(5):277-287 Kim KS (2006) Microbial translocation of the blood-brain barrier. Int J Parsitology 36:607-614 Lossinsky AS & Shivers RR (2004) Structural pathways for macromolecular and cellular transport across the blood-brain barrier during inflammatory conditions. Histol & HistoPathol 19:535-564