Kronisk Lymfatisk leukæmi (CLL)

Præsentationer af emnet: "Kronisk Lymfatisk leukæmi (CLL)"— Præsentationens transcript:

1 Kronisk Lymfatisk leukæmi (CLL)
Biologi og udvikling af målrettede lægemidler Fie Juhl Vojdeman, Læge, ph.d. studerende, Rigshospitalet.

2 Oversigt Hvad er CLL? Immunforsvaret Mikromiljø Immundefekten ved CLL
Sygdomsmekanisme ved CLL Principper for målrettet behandling Udvikling af målrettede lægemidler Spørgsmål

3 Hvad er CLL? Kræft udgående fra en af immunforsvarets celler – modne B-celler Den hyppigst forekommende form for leukæmi/lymfekræft med ca. 350 nye tilfælde i DK hvert år Øget forekomst med stigende alder Flere mænd end kvinder Arvelighed – 5-10% har slægtning med leukæmi/lymfekræft

4 Immunforsvaret Immunforsvaret generelt:
Består af hvide blodlegemer og proteiner fra leveren og de hvideblodlegemer Findes overalt i kroppen, men specielt i de lymfoide væv: knoglemarv, milt, lymfeknuder og fordøjelsessystemet (og brissel) Opdeles i det medfødte og det adaptive immunsystem

5 Immunforsvaret Immunforsvarets funktion:
Bekæmper infektion og udrydder celler med fejl/defekter Udfører ’overvågning’

6 Immunforsvaret Hvide blodlegemer: Opdeles i undertyper
Lymfocytter – B- og T-celler Granulocytter – også undertyper Monocytter og makrofager NK-celler

7 Immunforsvaret Det adaptive immunsystem:
Kan tilpasse sig mikroorganismerne B-celler producerer antistoffer T-celler dræber celler med infektion (f.eks virus) og hjælper B-celler med at danne målrettede antistoffer mod den invaderende mikroorganisme

8 CLL mikromiljø Hvad er det?
Det ”miljø” som er omkring CLL-cellerne i det lymfoide væv Består primært af T-celler og makrofager, der beskytter og holder liv i CLL cellerne vha. direkte kontakt med CLL-cellerne og produktion af proteiner

9 CLL mikromiljø Makrofag protein CLL celle T celle

10 Immundefekten ved CLL Defekter i både det medfødte og adaptive immunsystem, som medfører: Øget tendens til infektioner med bakterier og genopblussen af virus f.eks. Helvedesild Øget forekomst af auto-immunitet – dvs. immunsystemet reagerer imod sig selv og forårsager betændelse uden infektion

11 Immundefekten ved CLL Infektion:
Op mod 80% vil opleve problemer med infektioner i løbet af deres liv med CLL Infektioner er medvirkende årsag til 30-60% af dødstilfældene ved CLL Morrison V, Chronic Lymphoid Leukemias, second ed. Bruce D. Cheson

12 Immundefekten ved CLL Auto-immunitet:
5-10% øget risiko for autoimmunitet ved CLL Primært cytopeni – for lavt antal røde blodlegemer eller blodplader Kan behandles med f.eks antistofbehandling, hvis isoleret autoimmunitet uden behov for behandling af CLL Zent T og Kay N, Best Practive Res Clin Hematol 2010.

13 Sygdomsmekanisme ved CLL
Smadret CLL celle CLL celle Normal lymfocyt

14 Sygdomsmekanisme ved CLL
En bil med ukontrollerbar autopilot, Når først nøglen er drejet..

15 Sygdomsmekanisme ved CLL
B-celle receptoren på CLL-cellerne er central i sygdomsmekanismen ved CLL Hvad er B-celle receptoren? Det antistof på overfladen af B-celler, der kan binde antigen (fremmed protein/ sukkermolekyle fra f.eks bakterier eller virus)

16 Sygdomsmekanisme ved CLL
B-celle receptoren: Kan sammenlignes med en lås, hvor en bestemt nøgle passer i

17 Sygdomsmekanisme ved CLL
Ved CLL kan flere forskellige ”nøgler” passe i ”låsen” på CLL-cellen.

18 Sygdomsmekanisme ved CLL
Mutationsstatus ved CLL: Skal forstås som udtryk for hvor mange forskellige nøgler, der passer i låsen at være muteret betyder, at et fåtal af nøgler kan dreje låsen rundt og dermed aktivere CLL-cellen at være umuteret betyder, at rigtigt mange nøgler kan dreje låsen rundt og aktivere CLL-cellen

19 Sygdomsmekanisme ved CLL
Mutationsstatus er derfor betydende for, hvor aggressiv udviklingen af CLL er hos den enkelte, hvor det at være ’umuteret’ betyder hurtigere udvikling af CLL og tidligere behov for behandling.

20 Sygdomsmekanisme ved CLL
Hvad sker der så, når nøglen er drejet og ’motoren’ er sat i gang? Hvad er der inde i cellen? ?

21 Sygdomsmekanisme ved CLL
Vi vil gerne kigge ind under kølerhjelmen

22 Sygdomsmekanisme ved CLL
BCR Protein kompleks Energi omsætning Overflade proteiner cellekerne: Celledeling Overlevelse Udvikling til plasmacelle ’Fremmed’ protein/sukker Proteiner

23 Sygdomsmekanisme ved CLL
Forandringer i cellekernens DNA/kromosomer: Manglende DNA/kromosomer Fordobling af DNA/kromosomer Ændringer i DNA/kromosomer Ændret regulering af DNA/kromosomer Manglende kromosom 17p (del17p) har betydning for behandling med kemoterapi

24 Sygdomsmekanisme ved CLL
Lås Benzinpumpe Batteri Instrumentbræt Motor: Speeder Bremse Nøgle Udstødning

25 Sygdomsmekanisme ved CLL
Konsekvenser for ’miljøet’: Ingen vækstkontrol af CLL celler Længere CLL celle overlevelse Øget energiforbrug Nedsat anti-kræft immunfunktion Nedsat immunsystem funktion mod infektion Øget immunsystem funktion mod ’selv’

26 Principper for målrettet behandling
Hvad er målrettet behandling? Behandling, der er rettet mod de egenskaber/proteiner, som findes i kræftcellen eller mikromiljøet, men som ikke eller i begrænset omfang findes på ’raske’ celler.

27 Principper for målrettet behandling
Målrettet behandling mod selve CLL-cellen: Stoffer/celler rettet mod proteiner i celleoverfladen B-celle receptor signaleringsvej Energiomsætning i cellen Kernen (regulering af DNA)

28 Principper for målrettet behandling
Målrettet behandling mod mikromiljøet: Stoffer, der hæmmer/ændrer immunsystemets celler, f.eks. T-celler og makrofager i mikromiljøet

29 Udvikling af målrettede lægemidler
Via kortlægning af CLL sygdommens biologi og sygdomsmekanisme kan vi blive klogere på, hvilke proteiner eller processer i vores krop, der er anderledes ved CLL og derudfra designe lægemidler eller cellebaseret behandling, der målrettet går ind og genopretter ubalancen eller stopper en uhensigtsmæssig proces.

30 Udvikling af målrettede lægemidler
Eksempel: B-celle receptoren er vist at være central i udvikling af CLL. Derfor er der afprøvet lægemidler, der hæmmer proteiner, som indgår i B-celle receptor signaleringsvejen.

31

32 Udvikling af målrettede lægemidler
Proces: Forskere i de farmaceutiske virksomheder udvikler kemiske stoffer, der er designet til at hæmme bestemte proteiner Forskere afprøver disse lægemidler enten i samarbejde med industrien eller uafhængigt heraf på cellekulturer og i forsøgsdyr

33 Udvikling af målrettede lægemidler
Hvis effekt i celler og forsøgsdyr, udvides til at afprøve på raske forsøgspersoner eller patienter mhp. sikkerhed: virkning og bivirkninger – kaldes Fase I forsøg Fase II forsøg afprøver effekter i patienter uden sammenligning med den behandling som anvendes i dag.

34 Udvikling af målrettede lægemidler
Fase III forsøg afprøver den nye behandling sammenlignet med den behandling af sygdommen som anvendes i dag. Fase IV forsøg kan afprøve effekter i andre sygdomme – eksempelvis har CD20 antistoffer effekt ved flere former for leukæmi/lymfekræft.

35 Udvikling af målrettede lægemidler
Det er dyrt og tidskrævende! Man estimerer, at det koster over 5 mia. kr. at udvikle et lægemiddel fra idé til patient og det tager ca år.

36 Spørgsmål? Tak for opmærksomheden 
CLL Spørgsmål? Tak for opmærksomheden 