Rationel Farmakoterapi Velkommen til kursus i Rationel Farmakoterapi Skørping den 26. oktober 2006

Rationel Farmakoterapi Nyborg den 5. oktober 2006 9.00 – 9.30 Velkomst og introduktion 9.30 – 10.00 Hypertension – sidste nyt. Hvor er betablokkerne? 10.00 – 10.30: Farmakologisk behandling af ældre – psykofarmaka – polyfarmaci 10.30 – 10.45: Kaffepause 10.45 – 11.15: Farmakologisk behandling af ældre, fortsat 11.15 – 12.15: Diabetes – metabolisk syndrom - polyfarmaci 12.15 – 13.15: Frokost

Rationel Farmakoterapi Nyborg den 5. oktober 2006 13.15 – 14.15 Lægemiddelreklamer/-information Faldgruber – nyttig information 14.15 – 14.45: Hjerteinsufficiens og iskæmisk hjertesygdom primær-/sekundærprofylakse 14.45 - 15.00: Kaffepause 15.00 – 15.45: Hjertesygdomme fortsat 15.45 – 16.00: Spørg IRF

’Rationel Farmakoterapi’ Definition: Effekt Bivirkninger x pris Formålet med at oprette IRF var at sikre befolkningen den bedst mulige lægemiddelbehandling, der ikke er mere omkostningskrævende end nødvendig. Rationel Farmakoterapi defineres derfor, som den lægemiddelbehandling, som giver: Bedst effekt Færrest og mindst alvorlige bivirkningere Lavest mulige behandlingspris

Det kan gøres bedre!!!! Forkert Rigtigt Danmark bruger for mange penge på lægemidler. Vi må spare. Når der nu bruges så mange penge på lægemidler, er det vigtigt at sikre, at vi får mest mulig for pengene Det kan gøres bedre!!!! Forkert Rigtigt Selvom prisen er med i definitionen er IRF ikke noget spareinstitut. I 2003 blev der brugt i alt 14,7 milliarder kr. på lægemidler. Heraf 11,3 alene i primærsektoren. Det er rigtig mange penge. Danmark er imidlertid et af de lande i Europa som bruger færrest penge på lægemidler (kun overgået af Grækenland og Irland). Vi mener ikke, at vi totalt set bruger hverken for få eller for mange penge på lægemidler, men pengene kunne bruges bedre. Nogle patienter betaler for meget for et nyt og dyrt lægemiddel for en tilstand som kan behandles lige så godt eller endda bedre med et billigere lægemiddel (ex. Angiotensin-2 antagonist versus en betablokker ved essentiel hypertension)*. Andre underbehandles (fx astma, blodtryk eller statiner)*. Konklusion: Det kan gøres bedre. *Et eksempel fra ordiprax, som viser store amtslige udsving for et af de lægemiddel som behandles i det aktuelle kursus kan indsættes herefter.

Hypertension – hvor mange? Hvor mange med forhøjet BT? 37/43% Hvor mange er i behandling? 35/25% Hvor mange når målet (<140/90)? 36/23% 20% har BT > 180/110 Glostrup-undersøgelsen (50-60-årige)

Risikoprofil fastlægges Risikofaktorer Familiær disposition Rygning Hyperkolesterolæmi Mand > 55 år /kvinde > 65 år Abdominalomfang > 102/88 cm Organpåvirkning Venstre ventrikelhypertrofi (EKG – ekko) Mikroalbuminuri Forhøjet s-kreatinin FH III-IV

Hypertensionsbehandling

Hypertension behandlingsmål Generelt < 140/90 Diabetes mellitus < 130/80 Nedsat nyrefunktion < 130/80

Non-farmakologisk behandling Rygestop Vægttab (DASH-diæt) Motion Mindre alkohol

Diatary approaches to stop hypertension

Farmakologisk behandling thiazid β-blokker ACE-hæmmer Calcium-antagonisk

Hvorfor opnås mål ikke? Non-compliance Exsessiv saltindtagelse Overset sekundær hypertension White-coat reaktion Lægemidler, der modvirker antihypertensiva Lægens frygt!

Vigtigst Gør noget ved det!! Opfølgning og kontrol Aftale behandlingsmål med patienten

Kan det lade sig gøre? Blandt de 172 patienter i behandling for hypertension var 54,1% (93 ud af 172) kvinder. Patienternes alder pr. 1. oktober 2003 var gennemsnitlig 69,4 år (standarddeviation (SD): 12,3). Det gennemsnitlige blodtryk i 1998 var 157/89 mmHg (SD: 20/8) og i 2003 141/84 mmHg (SD: 16/8), begge forskelle var højsignifikante (p < 0,001). Andelen af patienter med et blodtryk ≤ 140/90 mmHg var 27% i 1998 og 55% i 2003. Krabbe & Drivsholm Ugeskr.Læg 2006;168(41):3526-3530

Hypertensionsbehandling i almen praksis Krabbe & Drivsholm Ugeskr Læg 2006;168(41):3526

β – adrenoceptor antagonister Selektive Nonselektive ISA Acebutolol NON-ISA Betaxolol Bisoprolol Esmolol Metoprolol Atenolol ISA NON-ISA Propranolol Tertatolol Timolol Sotalol Carvedilol Labetalol Alprenolol Oxprenolol Pindolol

Beta-blokker indikationer Hypertension Iskæmisk hjertesygdom Angina pectoris Efter AMI Hjerteinsufficiens (NB!!!) Arytmier Thyreotoksikose Essentiel tremor m.fl……..

Atenolol vs andre antihypertensiva: Lindholm et al. Lancet 2005;366:1545 Metaanalyse af 13 studier, hvor ASCOT og LIFE tæller tungest: Β-blokkere vs andre antihypertensiva. Endepunkt RR 95%CI Apoplexi 1,16 1,04-1,30 AMI 1,02 0,93-1,12 Total død 1,03 0,99-1,08 Atenolol vs andre antihypertensiva: RR 95%CI 1,26 1,15-1,38 1,05 0,91-1,21 1,08 1,02-1,14 3 studier, der var positive over for β-blokkere blev ekskluderet! Det var overvejende patienter med kompliceret hypertension

Dahlöf et al. ASCOT-BPLA, 2005 19.000 patienter randomiseret til behandling med enten Atenolol og evt. centyl Amlodipin og evt. perindopril Problemer med design. BT lavere (2,7/1,9) lavere i amlodipingruppen

Resultater: Primære endepunkter: ingen forskel Konklusion: (ikke-letalt infarkt og letal koronarsygdom) Derimod signifikant lavere totalmortalitet, apoplexi og kardiovaskulære hændelser i amlodipingruppen Konklusion: Blodtryksreduktionen er afgørende Atenolol skal næppe kun gives én gang dagligt

Go, A. S. et. al. Ann Intern Med 2006;144:229-238 Multivariable associations between recent medication use and odds of presenting with acute myocardial infarction compared with stable exertional angina among patients with clinical coronary disease Go, A. S. et. al. Ann Intern Med 2006;144:229-238

NICE – guidelines > 55 år: amlodipin/felodipin eller thiazid Supplér med ACE-hæmmer Thiazid + ACE-hæmmer + Ca-blokker Supplér med Alfablokker Yderligere diuretika Betablokker < 55 år: ACE-hæmmer (ATII-antagonist)

IRF Undgå panik! Skifte atenolol ud med anden β-blokker hos patienter med kompliceret hypertension. - eller i al fald give atenolol 2 gange dagligt Husk at β-blokkere har vigtige kardiologiske indikationer

Kan KOL-patienter tåle β-blokkere? En Cochrane-analyse viser ved gennemgang af 20 randomiserede studier ingen negativ virkning af β1-selektive β-blokkere, hverken ved symptomer, måling af FEV1 eller efter β2-stimulation. KOL-patienter skal have β-blokkere på de samme indikationer som alle andre, kontrollér evt. FEV1 β1-selektive: metoprolol bisoprolol atenolol acebutolol

Diagnostik af hjerteinsufficiens Anamnese: Iskæmisk hjertesygdom Kliniske undersøgelser Lateralforskydning af ictus Højt BMI Takycardi Forhøjet NT – proBNP Ekkokardiografi Rutten et al. BMJ 2005;331:1379-85

Hjertesinsufficiens NYHA NYHA 1: Ingen begrænsninger i fysisk aktivitet NYHA 2: Ingen symptomer i ro, men oplever dyspnoe, angina, træthed, palpitationer ved svær grad af fysisk aktivitet. NYHA 3: Symptomfrihed i ro, men forværring ved let legemlig aktivitet. NYHA 4: Symptomer i hvile, forværring ved enhver fysisk aktivitet.

Mekanismer ved hjerteinsufficiens Arytmi Iskæmi Hyp.tens. LV dysfunk. Remodel- lering Nedsat pumpef. Død Klapsgd. Kard.myopati Pumpesvigt Hormonelle faktorer Kronisk hjertesvigt Symptomer Efter Cohn, N Eng J Med 1996 335:490498

Renin-angiotensin system Angiotensin I Bradykinin Inaktiv ACE-I ACE-I Angll Aldosteron + AII-A AT1R AT2R Antiproliferativ Vasokonstriktion Natrium retention Hypertrofi effekt

ACE-hæmmere Hvad koster de? Benazepril 8,55 Captopril 0,47 – 4,11 Enalapril 0,52 – 4,76 Fosinopril 7,35 Lisinopril 1,17 – 5,07 Perindopril 6,50 Ramipril 0,64 – 5,24 Trandolapril 4,68

ACE-hæmmere doser til hjerteinsufficiens Startdosis Maksimum Enalapril 2,5 mg 10-20 mg x 2 Lisinopril Zestril 2,5 – 5 mg x 1 20-40 mg x 1 Ramipril Triatec, Ramace 1,25 – 2,5 mg x 1 10 mg x 1 Perindopril Coversyl 2 mg x 2 4 mg x 1 Trandolapril Odrik 0,5 mg x 1 2-4 mg x 1

Hvordan startes ACE-behandling Mål vægt, BT, s-elektrolytter og s-creatinin Højrisikopt: overvej henv. NYHA 3-4, eller dekomp. hjerteinsufficiens BT < 100 systolisk Hjertefrekvens i hvile > 100 Lavt S-Na (<130 mmol/l) Anden vasodilaterende behandling Svær COLD eller cor pulmonale Dosis øges gradvist med 2-4 ugers intervaller til højst tolererede. Kontrollér vægt, BT, elektrolytter og nyrefunktion ved hver dosisøgning.

AT-II-antagonister Aprovel 150-300 mg: 7,91-10,82 Atacand 8mg: 6,80 Behandling af patienter med hjerteinsufficiens og nedsat venstre ventrikel funktion (LVEF  40%) som tillægsbehandling til ACE-hæmmer eller når ACE-hæmmer ikke er tålt Cozaar 50 mg: 7,95 Behandling af hjerteinsufficiens, når behandling med ACE-hæmmer ikke længere er anvendelig. Diovan 80 mg: 7,40 Behandling af klinisk stabile patienter med symptomatisk hjertesvigt eller asymptomatisk venstre ventrikulær systolisk dysfunktion efter nyligt (12 timer – 10 dage) myokardieinfarkt. Behandling af symptomatisk hjertesvigt når ACE-hæmmere ikke kan anvendes, eller som tillægsbehandling til ACE-hæmmere når beta-blokkere ikke kan anvendes

β-blokkere til hjertesinsuffciens Startdosis Maksimumdosis Metoprolol 12,5 – 25 mg x 1 200 mg x 1 Carvedilol 3,125 mg x 2 25 mg x 2 Bisoprolol 1,25 mg x 1 10 mg x 1

Betablokkere – Hvad koster de? Atenolol 0,79 – 0,85 Acebutolol 3,75 kr. Betaxolol 3,80 kr. Bisoprolol 1,75 – 3,25 Carvedilol 1,06 – 4,85 Metoprolol 3,16 - 3,32 Sotalol 1,40 – 2,90 Propranolol 1,35

β-blokkere i praksis til hjerteinsufficiens Til stabil hjerteinsufficiens (NYHA II-IV/ EF 40-50% eller 30-40%). Cave manifest inkompensation! Indledes efter opnået ”tørvægt” med diuretika og iværksat ACE-hæmmerbehandling. Lav initialdosis øges gradvist over uger. Fortæl om initial forværring af symptomer Ved svær hjerteinsuffciens: specialistopgave!

Kardiovaskulær farmakologi Hjertesinsufficiens NYHA Klasse ACE- inhib Diuretika Beta blokker Spirono- lakton I + - Post-AMI II (+) III (specialist) IIII Eur Heart J 2001; 22: 1527-60

Kaplan-Meier Estimates of the Rate of Death from Any Cause (Panel A), the Rate of Death from Cardiovascular Causes or Hospitalization for Cardiovascular Events (Panel B), and the Rate of Sudden Death from Cardiac Causes (Panel C) Figure 1. Kaplan-Meier Estimates of the Rate of Death from Any Cause (Panel A), the Rate of Death from Cardiovascular Causes or Hospitalization for Cardiovascular Events (Panel B), and the Rate of Sudden Death from Cardiac Causes (Panel C). RR denotes relative risk, and CI confidence interval. Pitt, B. et al. N Engl J Med 2003;348:1309-1321

Forebyggelse i kardiologien Primær: Raske, dvs. personer uden sygdomstegn Sekundær: Syge, dvs. personer med arteriosklerotisk manifestation Iskæmisk hjertesygdom Apoplexi, TCI Perifer arteriel insufficiens

Profylakse Primærprofylakse Sekundærprofylakse Livsstil Blodtryksbehandling Thiazid ACE-hæmmer Calciumblokker β-blokker Overveje statin Sekundærprofylakse Livsstil ASA (Plavix ?) β-blokker (carvedilol) ACE-hæmmer (?) Statin (simvastatin) NTG

Plavix (Clopidogrel) Iskæmisk hjertesygdom: Akut koronarsyndrom – nonstemi – ustabil angina: Supplement til ASA 75 mg i 9-12 måneder. Akut koronarsyndrom – stemi: Supplement il ASA 75 mg i 12 måneder i forbindelse med stentimpl. Hos alle i 4 uger uanset stent? Før planlagt PCI og 12 måneder efter Under alle omstædigheder ved ASA-allergi Apoplexi/Stroke: Ved ASA-allergi/biv til Dipyridamol Perifer arteriel insufficiens: Ved ASA-allergi

4S Simvastatin Antal patienter 2223 2221 4444 personer fra 35-70 år med iskæmisk hjertesygdom. Kolesterol >5,5. Fulgt i 5 år. Placebo Simvastatin Risikored Antal patienter 2223 2221 Ikke fatale AMI 270 (12,1%) 164 (7,4%) 39% Fatale CHD 189 (8,5%) 111 (5,0%) 41,2% (p<0,00001) Samlet antal døde 256 (11,5%) 182 (8,2%) 28,9% (p<0,0003)

4S Simvastatin Placebo Simvastatin Risikoreduktion Sandsynlighed for ikke AMI 88,1% 92,9% 4,8% For ikke fatalt CHD 91,5% 95% 3,5% For udsættelse af død 88,5% 91,8% 3,3% 29 personer skal behandles i 5 år for at undgå 1 ikke fatalt AMI 30 personer skal behandles i 5 år for at udskyde 1 dødsfald Lancet 1994;344:1383-89

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Mean Lipid Levels during the Study Figure 2. Mean Lipid Levels during the Study. To convert values for cholesterol to millimoles per liter, multiply by 0.02586; to convert values for triglycerides to millimoles per liter, multiply by 0.0113. LaRosa, J. C. et al. N Engl J Med 2005;352:1425-1435

Cumulative Incidence of a First Major Cardiovascular Event (Panel A), a First Major Coronary Event (Panel B), Nonfatal Myocardial Infarction (MI) or Death from CHD (Panel C), and a First Fatal or Nonfatal Stroke (Panel D) Figure 3. Cumulative Incidence of a First Major Cardiovascular Event (Panel A), a First Major Coronary Event (Panel B), Nonfatal Myocardial Infarction (MI) or Death from CHD (Panel C), and a First Fatal or Nonfatal Stroke (Panel D). The primary end point was a first major cardiovascular event, and a first major coronary event was defined as death from CHD, nonfatal non-procedure-related MI, or resuscitation after cardiac arrest. HR denotes hazard ratio for the group given 80 mg of atorvastatin (ATV) as compared with the group given 10 mg of ATV. LaRosa, J. C. et al. N Engl J Med 2005;352:1425-1435

Effekt af statinbehandling Effects of reduction of LDL-cholesterol on coronary heart disease event rate Opie. Lancet 2006;36:69-78

Hvad skal vi bruge? Simvastatin 40 mg (-80 mg) Atorvastatin 20 – 80 mg Rosuvastatin 5 – 20 mg eller supplér med ezetimibe (Ezetrol) 5 mg???

Cumulative Hazard of Cardiovascular Disease Pedersen, T. R. et al. JAMA 2005;294:2437-2445. Copyright restrictions may apply.