Medikamentel behandling af skizofreni: Akut- og vedligeholdelsesbehandling samt indikationer og bivirkninger Kursus 28.08.02 Institut for Rationel Farmakoterapi Birte Glenthøj Overlæge, Dr.Med. Psykiatrisk afd. E Bispebjerg Hospital
The significance of information-processing abnormalities (from Braff 1992) Psychiatric Symptoms Cognition & Neuropsykological Function Attention & Information-Processing Psychophysiological Function Neurotransmitter Function Neuroanatomy
Symptomer ved skizofreni ”Positive” psykotiske symptomer: f.eks. vrangforestillinger og hallucinationer. ”Negative” skizofrenisymptomer: f.eks. passivitet og kontaktforringelse. Kognitive forstyrrelser
Kognitive forstyrrelser ved skizofreni Den tidlige informationsbearbejdning: Sensorisk gating Opmærksomhedsfunktion Højere kognitive funktioner: Arbejdshukommelse Eksekutive funktioner Reaktionstid Indlæring
Informations-bearbejdningsforstyrrelser hos skizofrene patienter Tilstede fra første episode Relateret til ændringer i hjernens anatomi Relateret til nedsat evne til at aktivere specifikke hjerneregioner (fMRI, PET, SPECT) Relateret til forskellige forstyrrelser i hjernens signalstofsystemer Lignende ændringer ses hos mange slægtninge afhængig af det genetiske sammenfald Forudsiger risikoen for fortsat skrumpning af hjernen Af betydning for den funktionelle og sociale prognose
Betingelser for optimal behandling af symptomer ved skizofreni Kendskab til de biologiske og neuropsykologiske forstyrrelser ved skizofreni - og hos den enkelte patient Kendskab til psykofarmakas påvirkning af de biologiske og neuropsykologiske processer i hjernen, vi ønsker at påvirke med behandlingen
Virkningsmekanismer: Typiske antipsykotika Blokade af ca. 65% af hjernens dopamin D2-receptorer, resulterer i: Øget ”sensorisk gating”/beskyttelse mod mange samtidige stimuli. Psykiske bivirkninger. EPS Bivirkninger fra andre receptorsystemer
Virkningsmekanismer atypiske antipsykotika Præparat Koff D2 5-HT2A> D2 Limbisk selektivt ACH/ Histamin Risperidon -? Ja + -/- Ziprasidon (+)? +(+)? Olanzapin ++? ++ +++/++ Sertindol +? +++ Quetiapin (modstridende fund) +/++
Før behandling overvejes Indikationer Kontraindikationer Tidligere respons på behandling Interaktioner Evt. nødvendige forundersøgelser Administrationsform og dosering
Antipsykotika modvirker Positive symptomer Stærk emotionalitet (angst og aggressivitet) Sekundære negative symptomer (atypiske) Primære negative symptomer? (atypiske) Aspekter af forstyrrelser i informationsbearbejdningen (atypiske, og for visse forstyrrelsers vedkommende formentlig også mindre doser af typiske antipsykotika)
Det ideelle antipsykotiske stof Effektivt imod: Positive symptomer Negative Symptomer Kognitive forstyrrelser Tilbagefald Fri for bivirkninger: EPS Autonome bivirkninger Kognitive bivirkninger Vægtøgning Andre
Typiske antipsykotika Positive Symptomer 60%: Væsentlig forbedring 32% : Nogen forbedring Kognitive forstyrrelser og negative symptomer: Ingen eller beskeden effekt Tilbagefald: Seponering medfører tilbagefald hos 75% indenfor 12-18 måneder Bivirkninger EPS: 50-75% Kognitive bivirkninger afhængigt af receptorprofil (DA, ACH og histaminerge receptors) Autonome bivirkninger ved højdosis og middeldosis præparater
Receptorbindingsprofiler: Typiske antipsykotika Stof- gruppe Receptorbinding D2 5-HT2A -1 ACH Histamin Lavdosis +++ + - Middel dosis ++ Højdosis
Bivirkninger Typiske Antipsykotika Lav dosis EPS +++ Sedation + Autonome Vægt Middel ++ Høj
Malignt neuroleptikasyndrom Tilstanden vil i ca. 20% ende letalt, oftest pga. respirationsstop, kardiovaskulært kollaps eller myoglobulinæmi. Autonome forstyrrelser: temperaturforhøjelse, takykardi, labilt blodtryk, sveden, bevidsthedsændring: stupor - coma Ekstrapyramidale symptomer: parkinsonisme - dystoni Parakliniske fund: leukocytose, stærkt forhøjet CK, myoglobinuri Kan også ses ved behandling med atypiske antipsykotika, selv om hyppigheden formentlig er mindre. Specielt i forbindelse med clozapinbehandling er de ekstrapyramidale symptomer og CK stigningen mindre udtalte.
Antikolinergt syndrom Agitation Restløshed Konfusion Forstyrrelser i korttidshukommelsen Dysarthri Myocloni Hallucinationer Delirium Kramper Takykardi Sløvt reagerende, dilaterede pupiller Sløret syn Varm, tør hud Tørre slimhinder TP forhøjelse Nedsatte tarmlyde Urinretention
Atypiske antipsykotika Positive symptomer Som typiske – eller bedre Negative symptomer Nogen effekt Kognitive forstyrrelser Effekt på visse forstyrrelser Depressive symptomer Bivirkninger EPS: Få eller ingen, afhængigt af præparatet Kognitive: Få eller ingen Autonome: Afhænger af præparatet
Receptorbindingsprofiler: atypiske antipsykotika 5-HT2A -1 ACH Histamin Amisulpirid* +++ - Risperidon ++ Ziprasidon Clozapin +(+) Quetiapin + (+) + Olanzapin Adskiller sig fra de øvrige ved selektiv dopaminbinding.
Bivirkninger: Atypiske antipsykotika * EPS dosisafhængige Stof EPS Sedation Autonome Vægt Prolakt. Risp. ++* + +(+) +++ Ziprasi. +* Quetiap. ++ Olanza. ++(+) Clozap.
Præparatvalg - debutanter Dominerende symptomer Præparatvalg Positive symptomer i lettere eller middelsvær grad Atypisk præparat i lave doser Positive symptomer i svær grad Atypisk præparat kombineret med benzodiazepin (evt. typisk i doser sv.t. 6 mg hal.) Negative symptomer Kognitive forstyrrelser Depressive symptomer Angst, uro og anspændthed Psykotisk uro: Se senere figur Suppler med benzodiazepin (evt. højdosis antipsykotikum)
Præparatvalg ved tilbagefald Identificer årsag og udarbejd resume over tidligere behandling Dårlig compliance God compliance Genstart beh. vejledt af tidligere response Fjern stressorer – overvej øgning eller tillæg af benzodiazepin Utilfredsstillende effekt eller bivirkninger Skift præparat
Dosistitrering – debuterende psykose Start med mindste anbefalede dosis (ved svære symptomer optitreres over dage) Evaluer i mindst 2 uger (ved svære symptomer hyppigere) Ved utilfredsstillende effekt øges dosis med 25-50% Gentag evaluering x 1 ugentligt, øg om nødvendigt dosis
Akutte psykotiske urotilstande Agitation og uro: Peroral behandling Debutant/ukendt Atypisk, lav- eller middeldosis stof Sv.t. haloperidol 6 mg* Benzodiazepiner Clonazepam: 1-2 mg af gangen Peroral , kendt pt. Dosis og præparatvalg afhænger af tidl. respons* do Svær anspændthed: Samarbejder ikke Mikstur/smeltetabletter: Risp., olanz., typiske Injektion: typiske (evt. ziprasidon ved EPS) Ukendt: start m dosis sv.t. 5 mg hal* (sv.t. 10 mg peroralt) (ziprasidon 10 mg im)* Kendt pt.: Afhænger af tidl. Respons* NB! Akineton ved doser > 5 mg * Behandlingen kan gentages efter 2 timer. Ved behov for > 20 mg hal/døgn: Kontakt bagvagt Akut delir ECT
Vedligeholdelsesbehandling Patienter uden positive symptomer: Dosisreduktion på 20% hver 6. Måned til lavest mulige dosis. Risikoen for recidiv øges ved haloperidol doser < 4mg/dg (eller doser ækvipotente hermed). Der er stor individuel variation. Visse pt. Klarer sig med 2 mg/dg (Haloperidol).
Varighed af behandling Debuterende skizofreni/kortvarig anamnese: Udtrapning påbegyndes ½ - 1 år efter symptomfrihed. Debuterende skizofreni/længerevarende symptomer/prodomalsymptomer: Langsom seponering påbegyndes tidligst efter 1 – 2 års symptomfrihed.
Varighed af behandling Patienter med mere end 2 recidiver og effekt af behandling: Mindst 5 år. Ved psykotiske episoder forbundet m selvdestruktiv eller aggressiv adfærd, eller ved gentagne psykotiske recidiver er varig behandling ofte indiceret (lavest mulige dosis).
Ældre patienter Er mere følsomme overfor antipsykotikas effekt og bivirkninger pga.: Nedsat DA og Ach-aktivitet Nedsat udskillelse Evt. somatisk lidelse og polyfarmaci Evt. organisk hjerneskade Indikation for plasmamonitorering
Præparatvalg/Ældre Præparater med antikolinerg effekt og antikolinergika kontraindicerede Dosis ca ¼, evt. administreret x 2/dg Haloperidol 0.5-2 mg/dg Risperidon 0.5-2 mg/dg Ved EPS: Olanzapin 2.5-5 mg/dg