Plast i Farmacien Et kursus for sygehusfarmaceuter Odense 7.&8 oktober 2010. Seniorforsker Vagn Neerup Handlos Region Hovedstadens Apotek

Disposition: Fremstilling af plast Nedbrydning af plast Stabilisering af plast Karakterisering af plast Forarbejdning af plast Mekaniske egenskaber af plast Interaktioner med plast Permeabilitet Plast i Ph. Eur. Sterilisation af plast Godkendelse af plast til lægemiddelemballage

Plast - plastik

Polyethylen fremstilling.

Proces additiver Polyethyleneer 1. ICI proces. Polymerisation fri radial proces Højt tryk og temp med ilt som katalysator 2. Ny proces Lavt tryk, metallocene, Ziegler-Natan katalysatorer baseret på Al, Cr, Va,Zr and Ti

Hvordan ser det ud? .

Bulk polymerisation Polymethymetahcrylat (plexiglas)

Polymerisation i disperse systemer Emulsionspolymerisation Udstyr: Additiver: Homogen fase: Vand Peroxid (benzoylperoxid) Dispers fase: Monomer (vinyl acetat) Peroxid Laurylperoxid til vinylklorid (PVC)

Monodisperse PS kugler fra Ugelstad. Bruges til kalibrering og bl.a. drug carrier

Fremstilling af nylon XX Simpel interfase polymerisation Syreklorid monomer opløst i kloreret hydrocarbon Diamin monomer opløst i vand Fiberfremstilling

Bakelit en termoplast

Polykondensation. Polycarbonat Bisphenol A Polyethylen terephthalat

An- kationisk polymerisation Kraton en termoplastisk elastomer Styren butadien copolymer Struktur: -S-S-S-S-S-B-B-B-B-S-S-S- Øget fleksibillitet af PP I blandinger med 5-10% Kraton

Nedbrydning af plast Ceiling temperatur, Tc PS, PMMA og PVAc depolymeriserer og danner monomer ved opvarmning over Tc Oxidativ nedbrydning af plast Harskning af fedt – peroxy, keton, aldehyd- syre, depolymerisation Bestråling UV, Beta og Gamma Nedbrydning af PVC, som eksempel

Stabilisering af plast Mod oxidativ nedbrydning. BHT, Irganox 1010 Termisk nedbrydning af PVC Zn og Ca stearater

Harskning

Karakterisering af plast Polymer del: Kemisk sammensætning Molekylvægt Forgreningsstruktur Stereoisometri Krystallinitet Plast Additiver

IR identifikation af polymeren

Molekylvægt af polyethylen

Middelværdier Mn antalsmiddelmolekylvægt Osmotisk tryk, frysepunktssænkning Mn = prøvens vægt/antallet af molekyler Mn = W/ ∑Ni Mw Vægtmiddelmolekylvægt Lysspredning, viskositet af polymer i opløsning Mw = ∑ NiMi2/ W

Størrelseskromatografi (SEC, GPC) Adskillelsesprincip Kalibrering med standarder Kromatogram af PS

Stereospecifik polymer Isotaktisk, syndiotaktisk Polypropylen Stereospecifik polymer Isotaktisk, syndiotaktisk

Krystallinitet Polymermolekyle i egen matrix eller Θ theta opløsningsmiddel Krystallinitet

Blodposen af blødgjort PVC

Blød PVC til f.eks. blodposer PVC Polymer 100 dele (61%) Diethylhexylphtalat 60 dele (37%) Epoxideret sojaolie 3 dele Ca- Zn Stearat 0,5 dele Paraffinolie 1 del

Forarbejdning af plast - ekstruderen

Blæsestøbning (f.eks. Intracon beholderen)

Sprøjtestøbning og opblæsning

Foliefremstilling

Mekaniske egenskaber af plast

Interaktioner med plast Opløsningsmidler for plast. Polyethylen og polypropylen Ved stuetemperatur ingen opløsningsmidler Over 80oC Aromatiske hydrokarboner og Cl Polyvinylklorid Acetone, methyl ethyl keton, cyklohexanone Men ikke alifatiske hydrokarboner, alkohol

Opløsningsmidler for plast Polystyren Cyklohexanon, toluen, benzen, THF Polymethyl methacrylat Cyklohexanon, benzen, kloroform Polyamider (Nylon) Cresol, klorphenol

Interaktioner mellem cytostatika og materialer Brug af Hansens opløselighedsparametre

Opløselighedsparametre for cytostatika KEMIKALIE D P H V Fluorouracil 18.0 11.7 11.6 118.3 Gemcitabin 19.0 12.6 15.5 260.6 Cyclophosphamid 19.0 15.2 20.1 187.1 Cytarabin 17.5 11.9 12.6 261.0 Ifosfamid 17.5 11.9 9.8 261.1 Methotrexat 18.0 10.2 14.2 378.7 Carboplatin 27.3 9.0 10.4 185.1 Etoposid 20.0 7.5 12.5 588.5 Paclitaxel (Taxol) 18.0 6.6 9.8 853.9

Opløselighedsparametre for Plast/gummi Gummitype D P H Ro Nitril 20 m 17.50 7.30 6.50 5.10 Butyl 20 m 16.50 1.00 5.00 Natural rubber 20 m 14.50 4.50 11.00 PVC 20 m 16.10 7.10 5.90 9.30 Polyvinylalkohol 20 m 11.20 12.40 13.00 12.10 PE 20 m 16.90 3.30 4.10 8.10 VITON 20 m 10.90 3.10 14.10 Neoprene 20 m 17.60 2.50 6.20

Relativ interaktion mellem cytostatikum og materialer (Ra/Ro) Gummi Nitril Butyl Natur PVC PVA PE Viton Neopren Cyt Fluoroacil 1,34 2,57 0,99 0,89 1,13 1,42 1,19 1,75 CP 1,5 2,68 1,01 0,94 1,04 1,17 1,86

Beregnede gennembrudstider, min. Gummitype Nitril Butyl Natur PVC PVA PE Viton Neopren Cytostatikum Fluoroacil 35 >240 <20 >20 25 150 50 Gemcitabin 140 80 40 190 200 240 CP 45 20 10 165 65 Cytarabin 120 180 100 230 Ifosfamid Methotrexat 70 30 110 Carboplatin 210 160 Etoposid 75 Paclitaxel

Nitroglycerin og Diazepam absorption i infusionssæt af blød PVC (analyseret ved udløb af sæt) International Journal of Pharmaceutics Volume 369, Issues 1-2, 18 March 2009, Pages 30-37

Insulin adsorption (recovery) i et flow system, 0,2 ml/min Primer: Albumin

DEHP migration from PVC to blood plasma, Gerlai et al, Chromatographia vol 24, 403-6

Permeation of Cyclophosphamide through infusion bags.   Exposure, hours Amount of CP on surface of PVC Amount of CP on surface of Laminate 1 <0,05 ng/cm2 1,2 ng/cm2 44 <0,02 ng/cm2 <0,15 ng/cm2 217 6,4 ng/cm2 0,33 ng/cm2 250 ml bags Isotonic NaCl solution added 1 g Cyclphosphamide, each result average of 3 samples

Permeabilitet af CO2 gennem PP i en Intracon beholder (egen data 2009)

Plast i Ph. Eur. Generelle kommentarer I “Containers” European Pharmacopoeia (Ph.Eur.) b.1 : “ ..is an article that contains or is intended to contain a product and is, or may be, in direct contact with it.” Protect the product and/or the environment keep the quality of the product. The container does not interact physically or chemically with the content in a way that alter the quality beyond the limits tolerated… Type sample: The container agreed between the producer and the user

Materialer beskrevet i Ph. Eur. Materialer til plast beholdere (Ph. Eur 3.1.) Polyethylen Polypropylen Polyvinyl chlorid Polyethylene terephthalat Poly ethylen vinyl acetat Alle som homopolymerer, copolymerer og legeringer Silicone olie og elastomerer (gummi)

Polyvinyl chloride Polymerisation process: Suspension in water Monomer content< 1ppm Additives Plasticizers < 40% DEHP Stabilizer Zn an Ca salts of fatty acids Epoxidised oils Ultramarine blue (color)

Polyethylene terepthalate n from 100-200 Polycondensate (polyester) of terephtalic acid and ethylen glycol Not for parenteral use Additive Silica <0.5% Residual acetaldehyde <10 ppm Migration to water, alcohol and 0,01 M HCl and NaOH Test for heavy metals

Sterilisation af plast med ethylenoxid (EO) Opløselighed af EO i PE

Afluftning af ethylenoxid fra steriliseret plast

Strålesterilisation af plast Gamma anlæg Stråling fra Co60 Beta anlæg (elektron acceleratorer) Indflydelse på materialer Tværbinder, PE, PS Kædebrud, PP,PVC, PTFE Frigørelse af gasser, O3, aldehyder, syrer og Brint!

Godkendelse af plast til lægemiddelemballage DLS tekst: Lovtidende A 2010 Udgivet den 22. juni 2010 De i Ph. Eur. 6th Ed., 3.2.2. ” Plastic containers and closures for pharmaceutical use” angivne retningslinjer osv. (skal følges) Plastbeholdere og lukkere af plast skal fremstilles og kontrolleres i henhold til Ph.Eur.

Good Luck Be careful out there!