Føtal og neonatal alloimmun trombocytopeni Opdatering og oplæg til screeningsindsats Arbejdsgruppe: Morten Dziegiel, Morten Hedegaard, Caroline Madsen, Lars Pedersen, Cecilia Nilsson, Kira Prahm Sandbjerg 19-21 januar, 2016 Vores guideline gruppe har bestået af xxx Formålet med denne guideline har været at opdatere en gammel guideline fra 2006 og diskutere om det ville være relevant at screene for FNAIT

Disposition FNAIT Forløb Cost-effectiveness i plenum Baggrund Skitsering af forslag til Screenings program Forløb Cost-effectiveness Cost-effectiveness Vi vil lige starte med at gennemgå sygdommen FNAIT, herunder incidens, symptomer, forløb og behandling. Så vil vi skitsere hvordan et screeningsprogram for sygdommen evt. kunne se ud. Gennemgå om det er økonomisk rentabelt og så vil vi slutte af med en åbendiskussion i plenum om holdninger til en screeningsindsats. Diskussion i plenum 2

Incidens: 1/1000 til 1/2500 nyfødte svt. 24-60 tilfælde om året i DK Incidens af FNAIT Incidens: 1/1000 til 1/2500 nyfødte svt. 24-60 tilfælde om året i DK Underdiagnosticeret, ser kun ca. 5-10 per år i DK Hyppigste årsag til trombocytopeni hos mature børn, og potentiel alvorlig tilstand  risiko for intracerebral blødning FNAIT rapporteret at ses hos 1/1000 – 1/2500 nyfødte. Hvilket svt. 24-60 tilfælde om året i DK, ved en fødsels incidens på 60.000 årligt. Men der ses kun xx hvilket tyder på en underdiagnosticering. Men FNAIT er den hyppigste årsag til trombocytopeni hos mature børn og en potentiel alvorlig tilstand for fosteret og det nyfødte barn. Baggrund 3

Sygdomsmekanismen er analog til Rhesus immunisering Immunologi Sygdomsmekanismen er analog til Rhesus immunisering Maternelle IgG alloantistoffer rettet mod føtale trombocytantigener Human platelet antigens (HPA) Mater HPA ÷ og fostret er HPA+ (arvet fra faderen) Sygdomsmekanisen er analog til rhesus immuniseringen, hvor fosterets erytrocytter destrueres af moderens erytrocytantistoffer. Men FNAIT skyldes altså maternelle IgG antistoffer rettet mod føtale trombocyt antigener i stedet også kaldet human platelet antigens eller HPA-antiger, og uforeneligheden forårsager så trombocytopeni hos fosteret. Tilstandet opstår kun i de sjældne tilfælde, hvor mater er HPA negativ og fosteret har arvet sine trombocytantigener fra faderen og er HPA positiv. Baggrund 4

Immunologi I modsætning til Rhesus immunisering, opstår FNAIT i 4-24% af tilfældene allerede i 1. graviditet. Baggrund 5

80% skyldes immunisering mod HPA-1a Immunologi 80% skyldes immunisering mod HPA-1a (Øvrige former HPA-5b, HPA-1b og HPA-3a) Ca. 2% af kvinder vil være homozygot HPA-1a negative (HPA-1bb) Ca. 98% af alle individer er HPA-1a positive. Vævtypen HLA-DRB3*0101 tillige afgørende for om der opstår immunisering 80% af FNAIT tilfældene skyldes immunisering rettet mod den trombocyttype der hedder HPA-1a, og som også er ansvarlig for de mest alvorlige tilfælde. De næst hyppigste former er HPA-5b, 1b, 3a. Kun Ca. 2.1% af kvinderne vil være homozygot negative for HPA-1a, men hovedparten vil så bære på et barn der er positivt, da 98% af kaukasiere er positive. Men om immunisering opstår afhænger også af om moderen har vævstypen HLA-DRB3*0101 hvilket kun ca. 30% af de HPA-1a negative mødre vil have. De kvinder der ikke har den vævstype, vil kun udvikle små mængder ubetydende antistof. Baggrund 6

Diagnostik Ingen screening i dag  diagnosticeres post partum Trombocytopeni (< 50 mia./L) blødningssymptomer evt. intracerebral blødning (ses hos 10-30%)  30% dør. Bekræftes ved fund af maternelle HPA-antistoffer i moderens serum rettet mod barnets trombocytantigener. Da vi ikke har nogen screening i dag, diagnosticeres lagt hovedparten først post partum, hvor FNAIT resulterer i trombocytopeni med øget blødningstendens og risiko for intracerebral blødning der ses hos 10-30% af de immuniserede kvinder og kan resultere i alvorlige neurologiske sequelae og i værste fald død, hvilket ses hos 30% af dem med ICH. Den endelige FNAIT diagnose stilles ved påvisning af HPA-antistoffer i moderens blod rettet mod barnets trombocytantigener. Baggrund 7

Postnatal behandling: Trombocyttransfusion evt. suppl. iv. Immunoglobulin (IVIG) Antenatal behandling: Formål: forebygge svær trombocytopeni og dermed ICH IVIG start uge 22, 1,2 g/kg, gentages hver 3. uge Forløsning ved sectio 2-3 uger før termin Den postnatale behandling er en specialist opgave og består af trombocyttransfusion, og hvis det ikke forsinker behandlingen så helst med HPA-forligelige trombocytter. Behandlingen kan evt. suppleres med IVIG, men der foreligger ikke evidens for effekten på blødning, men har en effekt på trombocyt konc. Og levetiden af trombocytterne. Formålet med den antenatale behandling er at forebygge trombocytopeni og dermed forhindre iCH. Behandlingen er centraliseret på Rigshospitalet og omfatter i dag, kun dem der har en tidligere anamnese med FNAIT. I DK har man gennem mange år behandlet med IVIG hver 3. uge fra uge 22. og forløst ved sectio 2-3 uger før termin. Baggrund 8

Antenatal behandling Resume af evidens for behandling   Evidensgrad (1a-IV) Der er international konsensus omkring behandling med IVIG til HPA-immuniserede kvinder. Der er ikke konsensus omkring dosis og behandlings start under graviditeten. 2a Kliniske rekommandationer   Styrken af rekommandation (A-D) HPA-immuniserede kvinder behandles med IVIG 1,2 g/kg fra uge 22. Behandling gentages derefter hver 3.uge frem til omkring uge 37-38, hvor barnet forløses. B Forløsning ved sectio anbefales i tidligere norske studier. Det er ikke standard praksis i alle lande. D Der foreligger igen randomiserede kliniske studier der har påvist den mest optimale antenatale behandling, så behandlingen baserer sig på systematiske reviews over cohorte studier og ligger på en evidens grad svt. 2a. International konsensus omkring behandling med IVIG, men fortsat ikke konsensus omkring behandlings start/dosis. Kliniske rekommandationer Det anbefales som det har været gjort i mange år i DK, at der gives IVIG hver 3. uge fra uge 22, og at der forløses ved sectio 2-3 uger før terminenm hvor der ligger HPA-forligelige trombocytter klar. Styrken af denne rekommandation ligger på et niveau B, der findes et Norsk screenings og interventionsstudie fra 2007, der tydede på at det reducerede risikoen for ICH og fosterdød med 75% (ikke randomiseret). Inkluderede 100.000 gravide Alle HPA-1a negative med HPA-1a antistoffer tilbud sectio 2-4 uger før termin Reducerede risikoen for ICH og død med 75%  syntes omkostningseffektiv Baggrund 9

Bør der indføres screening for FNAIT i DK? Screening  identificering af kvinder i risiko  mulighed for profylaktisk behandling med IVIG. Alvorlige tilfælde af FNAIT forekommer med samme hyppighed som fenylketonuri (PKU), som der er screenet for siden 1975. Kan integreres i allerede eksisterende svangre profylakse Spørgsmålet er om der burde indføres screening for FNAIT, således at man kan behandle antenatalt med IVIG og nedsætte risikoen for ICH og død. De alvorlige tilfælde af FNAIT forekommer med samme hyppighed eller måske lidt hyppigere end PKU, som vi har screenet for siden 1975. Fordelen er at det kan integreres i den allerede eksisterende svangreprofylakse, hvor der screenes for blodtype og rhesus type. Screenings program 10

Screenings program HPA-1a antistoffer? Her illustreres det, hvordan forløbet af et screenings program ville se ud i DK: Alle gravide ca. 60.000/år screenes 2.1% vil være HPA-1a negative svt. 1260 kvinder De testes yderligere for vævstypeantigenet HLA-DRB3, hvilket også kan gøres på DNA fra allerede eksisterende 1. graviditets blodprøve. Ca. 30% vil være positive for antigenet svt. 378 kvinder. De 378 kvinder skal så testes for antistof mod HPA-1a, hvilket for den første test fortsat kan gøres på den eksisterende prøve, mens den næste test som fx tages i uge 25 kræver en ny prøve lige som ved RhD negative kvinder. Igen 30% vil have antistof mod HLA-1a svt. 113 kvinder. Herefter testes så på en ny prøve fra moderen om barnet er HPA-1a positivt ud fra cellefrit føtalt DNA. 94 ud af de 113 vil have et HPA-1a positivt foster. 45% af kvinderne vil have en meget lav konc. Af antistof der ikke kræver behandling, dvs. vi ender med at 52 kvinder (0,09%) ud af de 60.000 skal sættes i profykaktisk behandling med IVIG. Gentage test for HPA-1a antistoffer fx uge 22 Screenings program 11

Pris/ cost-effectiveness Incidens af føtal/neonatal ICH = 10/100.000 pr. år  6 alvorlige tilfælde af FNAIT inducerede ICH årligt i DK Effektiviteten af antenatal iv. immunoglobuling og sectioforløsning ~ 100% Spørgsmålet er om det er økonomisk forsvarligt at indføre. Der er rapporteret lidt foreskellige incidenser af føtal og neonatal ICH, og er måske også underdiagnosticeret fordi nogle fostre aborteres og nogle kan overses ved fødsel og først vise sig som fx CB senere i opvæksten. Men de mest overbevisende studier er Hollandske og rapporterer en incidens på 10/100.000 hvilket i DK vil svare til ca. 6 tilfælde årligt. Omkostningerne ved behandling af et hjerneskadet barn pga. ICH kan let løbe op i 1 mio kr/år eller mere, og at kunne forhindre de sequelae der er risiko for vil være altafgørende for familierne. Cost-effectiveness 12

Pris/ cost-effectiveness Pris for analytisk arbejde ~ 6 mio kr. per år Pris for forebyggelse med IVIG ~ 17 mio kr. per år I alt ~ 23 mio kr. per år En del af denne udgift betales allerede, til de kvinder med en anamnestisk FNAIT problematik, og det er i et Norsk studie fra 2007 konkluderet at det er muligt at etablere et cost-effektivt nationalt screeningsprogram, hvor der screenes på tilsvarende vis. Det analytiske arbejde bliver muligvis lidt dyre når de lidt over 300 kvinder der blev testet for HPA-1a antistoffer, skal retestes ingen i løbet af 2. trimester. I Holland overvejes det/ er indført? Screening for FNAIT. Cost-effectiveness 13

Oplæg til diskussion Mener I at FNAIT er en så alvorlig sygdom/tilstand, at der er behov for et screeningsprogram? Kan der støttes op om, at der gås videre med et forslag om screening for FNAIT til Sundhedsstyrelsen? Diskussion 14