Rationel smertebehandling Hvilken smertestillende medicin er bedst? Når èt lægemiddel ikke er nok? Vigtig information for brugeren af smertestillende medicin Det er altid vigtigt, at søge årsager til smerterne, og behandle en evt. tilgrundlæggende lidelse med medicin eller ikke-farmakologisk behandling. Danmark Apotekerforening har i forbindelse med Gigtåret 2002 udarbejdet materiale herom. Dette foredrag er udarbejdet af Institut for Rationel Farmakoterapi. Instituttets formål er at sikre at der anvendes den lægemiddelbehandling, som giver den bedste effekt, færrest og mindst alvorlige bivirkninger til den lavest mulige pris. Foredraget fokuserer derfor på brugen af smertestillende medicin ved forskellige akutte og kroniske lidelser fx. Hovedpine Tandsmerter Menstruationssmerter Smerter ved slidgigt og rheumatoid arthritis Fordele og ulemper ved forskellige svage smertestillende midler blive gennemgået med udgangspunkt i den evidens, der i dag findes på området. Materialet er tænkt som et supplement til Apotekerforeningens uddannelsesmateriale og kan bruges som morgenmødemateriale eller anden intern uddannelse på apoteket. August 2002

Håndkøbsanalgetika ibuprofen paracetamol acetylsalicylsyre kombinationer med kodein og koffein Ved svage smerter er det ofte tilstrækkeligt at behandle med analgetika som paracetamol, acetylsalicylsyre (ASA) eller ibuprofen, som fås i håndkøb. De mest anvendte kombinationspræparater er kombinationer af ASA med enten kodein (fx Kodimagnyl) eller koffein (fx Treo). August 2002

Hvad er det bedste i håndkøb? Det er manges opfattelse, at ibuprofen virker lidt bedre end paracetamol på nogle typer smerter. Ved postoperative tandsmerter og spændingshovedpine, er det vist, at ibuprofen har lidt bedre effekt end paracetamol. Mht. menstruationssmerter er ibuprofen kun fundet bedre en paracetamol når der anvendes en for lav dosis af paracetamol (500 mg versus 400 mg ibuprofen). Samme mængde af ASA og paracetamol har ens effekt. ASA giver flere gastrointestinale bivirkninger end ibuprofen, som igen giver flere bivirkninger end paracetamol. Bivirkninger ved kortvarig brug (< 1 uge) af ibuprofen i håndkøbsdoser synes derimod at være på linie med paracetamol. Sammenholdes effekt, bivirkninger og pris jf. skemaet vinder ibuprofen gennemsnitligt lidt på effektsiden (derfor 3 plusser). Tilgengæld giver, specielt længerevarende brug af ibuprofen, større risiko for bivirkninger end paracetamol (derfor 2 minusser). Tages prisen med i betragning er de billige paracetamolpræparater det mest rationelle førstevalg. Engang mente man, at kombinationspræparater, fx af ASA med en lille dosis koffein eller kodein var bedre end ASA alene. Det er ikke vist (selv ikke når kodein dosis er 60 mg). Der opnås kun flere bivirkninger. Da de samtidig er dyrere end enkeltstofferne savnes således enhver rationel begrundelse for brugen af disse præparater. August 2002

Analgetika på recept Paracetamol De ”gamle” NSAID´s COX-2-hæmmere Kombination med fx kodein Effekten af paracetamol og forskellige NSAID på mere kroniske smerter, fx smerter ved slidgigt eller rygsmerter er sammenlignet i flere meta-analyser*. Ingen har kunnet vise, at et NSAID har bedre effekt end paracetamol, eller at der er forskel i effekten af de forskellige NSAID. Undersøgelser har vist, at der er nogle patienter, som har større præference for det ene end de andre midler, så enkelte skift må dog være berettiget. Udfra en samlet vurdering af effekt, bivirkninger og pris bør paracetamol derfor altid forsøges først. Kun ved utilstrækkelig effekt af paracetamol anvendt i maksimal dosis, bør der skiftes til NSAID eller tillægges andre farmaka. * En meta-analyse er en meget grundig og systematisk indsamling af data fra samtlige tilgængelige undersøgelser, som er af tilstrækkelig kvalitet. Alle data lægges herefter sammen (poolers), hvorved man får et meget stærkere resultat end ved at se på de enkelte undersøgelser for sig. Ikke alle meta-analyser er dog lige gode. Nogle af de mest ansete er meta-analyser udarbejdet af Cochrane Centeret. Deres abstracts kan findes på adressen www.update.software.com. August 2002

Paracetamol En ulempe ved paracetamolpræparater er, at effekten er kortvarig (5-6 timer). Ved kroniske smerter er det derfor efter nødvendigt at give op til 4 doser dagligt. Man ved, at jo flere gange om dagen lægemidlerne skal indtages, jo større risiko er der for dårlig compliance. Utilstrækkelig effekt af paracetamol kan derfor i nogle tilfælde skyldes, at patienten ikke har taget lægemidlet korrekt og ikke at paracetamol har ringere effekt end andre midler. Apoteket kan bidrage til at sikre, at patienten tager paracetamol korrekt i de optimale doser. Panodil Retard har den fordel, at det kun skal gives 2 gange daglig. Til gengæld skal der indtages 4 tabletter på en gang, hvilket er meget - især hvis patienten samtidig får anden medicin. Af tabellen ses, at depottabletterne også er meget dyrere end de almindelige tabletter. Det samme gælder de nye Panodil tabletter med modificeret udløsning. August 2002

NSAID og de nye COX-2-hæmmere Arachidonsyre fx Vioxx Celebra De fleste NSAID COX-1 COX-2 Prostaglandiner Prostaglandiner Virkningsmekanismen for NSAID er en hæmning af dannelsen af prostaglandiner. Det sker ved at hæmme cyklooxygenase-enzymet (COX), der katalyserer omdannelsen af arachidonsyre til prostaglandin og prostaglandinlignende stoffer. Man har fundet ud af, at der findes 2 former af dette enzym. COX-1 danner overvejene de prostaglandiner, der beskytter maveslimhinden og fremmer trombocytternes sammenklotning COX-2 katalyserer primært syntesen af de prostaglandiner, som forårsager smerter og inflammation. De fleste ældre NSAID hæmmer både COX-1 og COX-2. Hæmning af COX-1 er den primære årsag til, at NSAID kan give mavesår mm. da de modvirker dannelsen af de beskyttende prostaglandiner. Nye selektive COX-2-hæmmere som rofecoxib og celecoxib hæmmer overvejene COX-2 og giver dermed mindre risiko for mavesår. Beskytter maveslimhinden Giver inflammation August 2002

De ”gamle” NSAID - risiko for ulcus Flere epidemiologisk undersøgelser tyder på, at der er forskel på risikoen for gastrointestinale bivirkninger for de forskellige NSAID. Ibuprofen er i alle undersøgelser det NSAID, som giver den mindste risiko, mens piroxicam ligger i den højere ende af bivirkningsskalaen. Nabumeton (Relifex), meloxicam (Mobic) og etodolac (Todolac) har i in-vitro undersøgelser udvist betydelig COX-2 selektivitet. Det har derfor været diskuteret, om deres gastrointestinale bivirkningsprofil er på linie med de nye COX-2-hæmmere rofecoxib og celecoxib. Incitamentet er, at prisen er ca. det halve. Der findes desværre endnu kun relativt få undersøgelser, der viser den kliniske evidens herfor. Ibuprofen – der også hører til den billigere ende af det mangfoldige NSAID-spektrum – et godt førstevalg. Bivirkningerne stiger med dosis, hvorfor der bør anvendes så lav dosis som muligt. Ofte er 400 mg 3 gange daglig tilstrækkeligt. August 2002

COX-2 hæmmere Celebra, Vioxx, Vioxxalt - flere er på vej Samme effekt som de ”gamle” NSAID Færre GI-bivirkninger ved langtidsbehandling Meget dyrere end ”de gamle” NSAID Rationelt når de anvendes til risikopatienter: Tidligere mavesår, evt. patient > 70 år behandling med binyrebarkhormoner eller AK-behandling I praksis har den fordelagtige bivirkningsprofil ved selektive COX-2-hæmmere mest betydning for de patienter der skal bruge midlerne hver dag i lang tid og som i øvrigt er i risiko for at få mavesår. Det er vist, at rofecoxib halverer risikoen for mavesår i forhold til naproxen. Det gælder også når man kun taler om de alvorlige tilfælde, som dog trods alt er sjældent (rofecoxib 0,4% og naproxen 0,9%). En mere og mere almindelig måde at opgøre effekten på er Number Needed to treat (NNT), (man tager forskellen, som er den absolutte risikoreduktion og dividerer op i 1, altså 1/(0,9%-0,4%)=200). Det betyder, at man skal behandle 200 patienter med rofecoxib i stedet for naproxen for at undgå, at 1 patient får et alvorligt mavesår. Eller sagt på en anden måde skal 199 patienter behandles med et middel, som de ikke får større gavn af. Det er blot meget dyrere. Det er vist at også celecoxib giver mindre risiko for mavesår end ibuprofen og diclofenac. Der er dog ingen forskel når man kun ser på de alvorlige tilfælde. Hvis der kun er brug for smertestillende i kort tid (fx ved menstruationssmerter) er der ingen grund til at bruge disse COX-2-hæmmerne fremfor fx ibuprofen eller diclofenac. August 2002

Samtidig behandling med ASA i lav dosis (Hjertemagnyl) COX-2-hæmmernes fordel synes ophævet ved samtidig brug af ASA i lav dosis Brug kombination af lavdosis ASA, billigste NSAID og protonpumpehæmmer Obs! Ibuprofen og ASA sammen Det ser ud til, at samtidig brug af ASA i lav dosis kan modvirke den slimhindebeskyttende effekt af COX-2-hæmmerne (er set for celecoxib). Til patienter i behandling med fx Hjertemagnyl anbefales i stedet at kombinere et syrehæmmende middel med et af de ældre og billigere NSAID fremfor en COX-2-hæmmer. Nye undersøgelser har stillet spørgsmålstegn ved, om den blodpropsforebyggende effekt af ASA bliver ophævet når der samtidig tages ibuprofen. Det skyldes formodentlig, at de 2 stoffer binder sig til det samme enzym. I en undersøgelse med 18 personer så man således, at ibuprofen givet samtidig med ASA modvirkede ASA´s hæmning af blodpladernes sammenklotning. Denne interaktion sås tilgengæld ikke når ASA blev givet samtidig med paracetamol, diclofenac eller rofecoxib. Der er dog behov for flere undersøgelser førend man kan sige noget endeligt om betydningen af den mulige interaktion mellem ASA og ibuprofen. August 2002

Kombination af flere lægemidler Paracetamol og NSAID Billigt Dog let øget risiko for maveblødning Paracetamol og Kodein Dyrt CNS-bivirkninger Kombinationen af paracetamol 1g med kodein 60 mg giver en marginal ekstra smertestillende virkning. Denne gevinst skal ses i forhold til, at kodein giver signifikant flere bivirkninger såsom kvalme, svimmelhed, sedation og obstipation. En undersøgelse af forskellige kombinationer af paracetamol 1g, kodein 60 mg og diclofenac 100 mg har ligeledes bekræftet, at kombinationerne i ovennævnte doser af paracetamol/kodein og paracetamol/diclofenac har større effekt end stofferne for sig. Til gengæld var der ingen forskel mellem de 2 kombinationer eller trippel-kombinationen paracetamol/diclofenac/kodein. Kombinationen af paracetamol og NSAID er vist at give en let øget risiko for mavesår i forhold til NSAID alene. Hvilken kombination der vælges må derfor afhænge af patientens risiko for mavesår, accept af bivirkninger og pengepung. August 2002

Vigtig information ved kroniske smerter - fx slidgigt og leddegigt Smertemedicin helbreder ikke Apoteket kan følge op: Hvordan synes du medicinen virker? Er du tilfreds med den medicin du får? Hvilke gener har du af medicinen? Som tidligere nævnt er det vigtigt, at gøre patienten klart, at smerterne er et symptom på en tilgrundliggende lidelse. Den smertestillende medicin bedre derfor ikke patientens sygdom, hvilket nogen måske tror. Manglende effekt kan selvfølgelig skyldes, at lægemidlet har utilstrækkelig effekt hos den pågældende patient. Det kan dog også meget vel skyldes, at lægemidlet ikke tages i de korrekte intervaller - fordi patienten glemmer medicinen eller mangler viden om behandlingen. Apoteket kan bidrage til større viden hos patienten og kan følge op på behandlingen med smertestillende medicin. Fx kunne man spørge alle patienter med recept på paracetamol præparater, hvordan de syntes medicinen virkede på dem, om de var tilfredse med behandlingen eller om de gerne vil vide mere om deres medicin. Apoteket kan reagere på forskellige alarmsignaler på bivirkninger og andre lægemiddelrelaterede problemer. Et eksempel kan være køb af NSAID på recept og antacida eller H2-blokkere i håndkøb. Redskaber hertil i form af lægemiddelprotokoller findes i Apotekerforeningens materiale for Gigtåret. Man kan læse mere ombehandling med NSAID og andre smertestillende midler i Rationel Farmakoterapi nr. 8 2002. En fuldstændig referenceliste findes endvidere på vores hjemmeside www.irf.dk. August 2002