Interaktionsdatabasen Redskab til valg af præparater til rekommandationslister ? Alkemøde 2004

Fakta - Cirka 1850 lægemiddel-lægemiddelinteraktioner - Registrerede specialiteter - Generiske navne - Udvalgte naturlægemidler og vitaminer/mineraler - Udviklet i perioden: oktober 2001- december 2003 - Ejer: Pr. 15/12-2003 Lægemiddelstyrelsen - Kontaktperson: Lise Aagaard e-post: lia@dkma.dk

Evidens kriterier og formål - Dokumentationsgrader - Klinisk betydning Formål: - Rekommandation

Dokumentationsgrader - veldokumenteret Mindst 2 (fra forskellige centre) humane kontrollerede undersøgelser og/eller (før og efter) undersøgelser på relevante personer med enkelt- eller flerdosisforsøg (steady state) i form af enten signifikante kinetiske eller dynamiske ændringer. - dokumenteret En human kontrolleret undersøgelse og/eller (før og efter) undersøgelse med enkelt- eller flerdosisforsøg (steady state)i form af enten signifikante kinetiske eller dynamiske ændringer. - ringe dokumenteret 1-2 kasuistikker. Ikke konklusive in vitro-undersøgelser - begrænset dokumenteret Enten mere end 2 kasuistiske meddelelser med relevant under og efter kinetik eller dynamik. Eller humane in vitro- undersøgelser med relevante CYP-fraktioner og koncentrationer

Klinisk betydning - udtalt - moderat - ringe - mulig - ingen Udtalt klinisk/fysiologisk effekt med enten betydende ændret terapeutisk respons (kvantitativt og/eller kvalitativt) eller hyppig optræden af alvorlige bivirkninger. - moderat Moderat klinisk/fysiologisk effekt med enten lettere ændret terapeutisk respons eller sjælden optræden af alvorlige bivirkninger eller hyppig optræden af lettere bivirkninger. Serum-koncentrationsændringer, der i andre forsøg har været tæt associeret til ovennævnte fænomener - ringe Uændret eller ikke betydende biologisk respons med få og lettere bivirkninger- eller serumkoncentrationsændringer, der i andre forsøg ikke har udvist betydende ændringer i det biologiske respons. - mulig Farmakokinetiske ændringer som ikke er ledsaget af kendte bivirkninger, eller i ændringer i det biologiske respons, eller udelukkende resultater fra in-vitro undersøgelser, der ikke kan associeres til kliniske/fysiologiske end-points - ingen Ingen hverken kinetiske eller fysiologiske/kliniske ændringer - uafklaret uafklaret

Rekommandationer Kombinationen bør undgås Kombinationen bør undgås. Se klasseeffekt Kombinationen kan anvendes med dosisjustering Kombinationen kan anvendes med forskudt indtagelses tidspunkt Kombinationen kan anvendes under visse forholdsregler Kombinationen kan anvendes

Interaktionsstudier - Kinetiske studier - Single/flerdosis - Mellem 10 - 30 raske forsøgspersoner 20-30 år - Stof- stof kombinationer Problemer med ekstrapolation til virkeligheden: alder- sygdomme-polyfarmaci-dynamik Hvor stor rolle spiller kinetiske interaktioner i virkeligheden? Begrænset evidens for dynamiske interaktioner

Evidens i praksis Neuvonen P;Clin Pharm.Ther 1996;60: 54-61; Itraconazole drastically increases plasma concentrations of lovastatin and lovastatin acid Design: kontrolleret,randomiseret, cross-over Dosisregime: 40 mg lovastatin;200 mg itraconazol daglig i 4 dage Analyseparametre: kinetik Forsøgspersoner: 12 raske forsøgspersoner Konklusion: Cmax for lovastatin stiger med en faktor 20 (fra < 5 til 128 ng/ml).tmax forblev uændret. AUC for lovastatin stiger med en faktor 35 fra (15 til 546 ng/ml*timer) Vurdering: Enkelt dosis lovastatin. Abstract:... METHODS: In this double-blind, randomized, two-phase crossover study, 12 healthy volunteers received either 200 mg itraconazole or placebo orally a day for 4 days. On day 4, each subject ingested a single 40 mg dose of lovastatin.… RESULTS:itraconazole increased the peak concentration (Cmax) of lovastatin and AUC more than twentyfold (p < 0.001). The mean Cmax of the active metabolite, lovastatin acid, was increased 13-fold ( p < 0.001) and the AUC(0-24) twentyfold (p < 0.001). In one subject plasma creatine kinase was increased tenfold within 24 hours of lovastatin administration during the itraconazole phase but not during the placebo phase. No increase in creatine kinase was observed in the other subjects. CONCLUSIONS: Itraconazole greatly increases plasma concentrations of lovastatin and lovastatin acid. Inhibition of CYP3A4-mediated metabolism probably explains the increased toxicity of lovastatin and other inhibitors of CYP3A4. Their concomitant use with lovastatin and simvastatin should be avoided, or the dose of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors should be reduced accordingly

Anvendelse af databasen Atorvastatin- itraconazol Dokumentationsgrad:veldokumenteret Klinisk betydning: moderat Rekommandation: Kombinationen bør undgås Konklusion: Itraconazol øger AUC for en enkelt dosis atorvastatin med en faktor 3, samtidig med en forlængelse af halveringstiden. Mekanisme: øget absorption af atorvastatin på grund af hæmning af CYP 3A4 af P-glycoprotein i tarmen --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Fluconazol- fluvastatin Dokumentationsgrad:dokumenteret Klinisk betydning:udtalt Konklusion: Fluconazol øger AUC for en enkelt dosis fluvastatin med 85%, og forlænger halveringstiden med 80%. Mekanisme: øget biotilgængelighed af fluvastatin formentlig på grund af hæmning af CYP 3A4/2C9 i leveren Fluconazol- pravastatin Dokumentationsgrad: dokumenteret Klinisk betydning: ingen Rekommandation: Kombinationen kan anvendes Konklusion: Der er ud fra et farmakokinetisk synspunkt ikke fundet nogen interaktion mellem pravastatin og fluconazol.

Fluvastatin- itraconazol Dokumenationsgrad: dokumenteret Klinisk betydning: ringe Rekommandation: Kombinationen kan anvendes Resume: Itraconazol øger AUC for en enkelt dosis fluvastatin med cirka 30%. Mekanisme: øget absorption af itraconazol på grund af hæmning af CYP 3A4 og P-glycoprotein i tarmen ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Itraconazol- lovastatin Dokumentationsgrad:dokumenteret Klinisk betydning: udtalt Rekommandation: Kombinationen bør undgås Resume: Itraconazol øger AUC for lovastatin syre (enkelt dosis lovastatin) med en faktor 20. Mekanisme: øget absorption på grund af hæmning af CYP 3A4 af P-glycoprotein i tarmen --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Itraconazol- pravastatin Dokumentationsgrad:veldokumenteret Resume: Itraconazol øger AUC for en enkelt dosis pravastatin på cirka 60%. Mekanisme: ukendt

Itraconazol- simvastatin Dokumentationsgrad: dokumenteret Klinisk betydning:moderat Rekommandation: Kombinationen bør undgås Konklusion:Ved samtidig indgift af en enkelt dosis simvastatin og itraconazol øges AUC for simvastatin med en faktor 5, og halveringstiden forlænges med en faktor 3. Mekanisme: øget absorption på grund af hæmning af CYP 3A4 af P-glycoprotein i tarmen -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Ketoconazol- simvastatin Dokumentationsgrad: begrænset dokumenteret Klinisk betydning: udtalt Konklusion: Hos 2 patienter observeres rhabdomyolyse efter kort tids kombinationsbehandling med simvastatin og ketoconazol -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Klasseeffekt: Itraconazol hæmmer omsætningen af fluvastatin, lovastatin, simvastatin og atorvastin. Fluconazol hæmmer omsætningen af fluvastatin mens ketoconazol omsætningen af simvastatin. Årsagen er hæmning af CYP3A4 i leveren. Kombinationer mellem disse azoler og statiner øger risikoen for kumulation af statinet og kan føre til udvikling af rhabdomyolyse Itraconazol, fluconazol og ketoconazol er hæmmere af CYP3A4, hvorfor interaktion mellem statiner og disse kan forventes. Dog vil der ikke forventes interaktion med pravastatin, idet denne ikke omsættes i CYP450 systemet, samt i mindre grad med fluvastatin idet denne primært omsættes i CYP2C9.

Statin interaktioner kontra forbrug/priser Atorvastatin: 9 interaktioner Fluvastatin: 4 interaktioner Lovastatin: 11interaktioner Simvastatin: 15 interaktioner Pravastatin: 2 interaktioner Kilde: Interaktionsdatabasen Forbruget i DK i 2002 Priser pr. tablet: Atorvastatin: 35% 15,5 kr. Fluvastatin: 2% 5,5 kr. Lovastatin: 2,5% 3,5 kr. Simvastatin: 48% 2,25 kr. Pravastatin: 13% 12,25 kr. Enheder:DDD pr. 1000 indbyggere pr. døgn Beregningsgrundlag: billigste præparat, styrke: 20 mg, antal: 28 stk. Priser pr. 26/4-2004.