Genetisk disposition til gynækologisk cancer Anne-Marie Gerdes Klinisk Genetisk Klinik

Arvelig cancer Modelsystem for cancerudvikling Identifikation af høj-risiko grupper

Arvelige cancersyndromer Autosomal dominant Mamma-ovariecancer syndrom (HBOC) Cowden’s syndrom Familiær colonpolypose (FAP) Gorlin’s syndrom Hereditær nonpolypøs colorektal cancer (HNPCC, Lynch syndrom) Li Fraumeni syndrom Malignt melanoma syndrom Multipel endokrin neoplasi type 1,2 Neurofibromatose 1,2 Prostatacancer syndromer Retinoblastom von Hippel Lindau’s syndrom Diffus ventrikelcancer Autosomal recessiv Ataxia telangiectasi Bloom’s syndrom Cockayne’s syndrom Fanconi’s anæmi Nijmegen breakage syndrom Severe combined immuno deficiency (SCID) Werner’s syndrom Xeroderma pigmentosum MYH-polypose Kønsbunden recessiv Wiscott Aldridge syndrom

Arvelig cancer - germline mutation Sporadisk cancer - somatisk mutation Somatiske forældreceller Kønsceller Somatiske celler i afkom Tumorcelle Tumorcelle

Genetisk udredning og rådgivning Genetisk testning Klinisk opfølgning Profylaktisk operation Medicinsk behandling

Arvelige cancersyndromer Tidlig debut Flere afficerede familiemedlemmer Bilateral cancer Cancer i flere organer

Fordeling af ovariecancer Sporadisk ovariecancer ca. 90% Arvelig ovariecancer ca. 10%

Fordeling af corpuscancer Sporadisk corpuscancer ca. 95% Arvelig corpuscancer ca. 5%

Cancersyndromer med øget risiko for ovariecancer Non-epiteliale tumorer: Cowden syndrom Li-Fraumeni syndrom Peutz-Jaegher syndrom Gorlin syndrom DICER1-syndrom Carcinom: HBOC (5-15%) Site specific ovariecancer Lynch syndrom (<5%) Malander 2008, Søgaard 2008

Cancersyndromer med øget risiko for ovariecancer Non-epiteliale tumorer: Cowden syndrom: PTEN Li-Fraumeni syndrom: TP53 Peutz-Jaegher syndrom: STK11 Gorlin syndrom: PTCH1 DICER1 Carcinom: HBOC: BRCA1/2,RAD51C/D Lynch syndrom: MLH1,MSH2,MSH6,PMS2

BRCA1/2 ~ histologi ovariecancer Serøs Endometroid Primær peritoneal Malign granulosa Malign Brenner Clear celle Mucinøs Borderline Adenocarcinom NOS Unconfirmed 30 8 2.5 0.5 48 9 36 13 4 1 38 Evans 2008

Danske BRCA1/2-mutationer 445 invasive epitheliale ovariecancere1 26 (5.8%) BRCA1/2-mutationer: 22 BRCA1 mutationer (4.9%) (84.6%) 4 BRCA2 mutationer (0.9%) (15.4%) 318 BRCA1/2 familier i DK (01.04.06)2 203 BRCA1 (63.8%) 115 BRCA2 (36.2%) 1 Søgaard et al. 2008 2 Gerdes et al. 2008

Syndromer med øget risiko for corpuscancer Endometriecancer: Lynch syndrom Cowden syndrom Sarkom: Hereditær leiomyomatose med nyrecancer (HLRCC)

Syndromer med øget risiko for corpuscancer Endometriecancer: Lynch syndrom: MLH1,MSH2,MSH6,PMS2 Cowden syndrom: PTEN Sarkom: Hereditær leiomyomatose med nyrecancer (HLRCC): FH

Ovariecancer susceptibility gener BRCA1, BRCA2 ???? MSH2,MLH1,MSH6,RAD51, PTEN, TP53,STK11,PTCH

Corpuscancer susceptibility gener MSH2, MLH1, MSH6, PTEN, FH ????

DNA BRCA pathway repair DNA repair BRCA1 Failed DNA repair RAD51 BRCA2 BRCA2 RAD51 Checkpoint activation p53+ p53- p53 p53 Unregulated growth p21 Cell cycle arrest p21

DNA mismatch repair MSH2 MSH2 MSH2 MSH6 MLH1 PMS2

DNA mismatch repair MSI: mikrosatellit instabilitet Markør for mismatch repair defekt (MMR) Kan påvises ved DNA-analyse eller IHC Mangel af MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 Mangel af MLH1 også sporadisk

Genetisk testing Hvis mutationen identificeres: Diagnose Behandling Prædiktiv genetisk testing af raske slægtninge: -mutation: cancerrisiko som befolkningen +mutation: høj cancerrisiko - follow up Hvis mutationen ikke identificeres: stamtavlen basis for risikovurdering follow up af alle nære slægtninge

Livstidsrisici for cancer for BRCA1/2-mutationsbærere Mammacancer: 80% Ovariecancer: 50% Salpinxcancer Bilateral mammacancer BRCA2: Mammacancer: 60+% Ovariecancer: 25% Bilateral mammacancer Mandlig mammacancer Prostata, pancreas, thyreoidea, larynx, gastrointestinal cancer

Livstidsrisiko for ovariecancer for BRCA-mutationsbærere

Livtidsrisiko for mammacancer for BRCA-mutationsbærere

Risiko for ovariecancer i site specific mammacancer BRCA1/2 – negative familier 199 personer fra 165 site specific mammacancer BRCA1/2-negative familier i 2534 follow up år: 19 mammacancer (SIR 3.13, p<.001) 1 ovariecancer (SIR 1.52, p=.48) Risiko for ovariecancer i ”rene” mammacancerfamilier uden BRCA1/2-mutationer er ikke forhøjet Kauff ND et al. 2005

Cancer livstidsrisiko – Lynch syndrom Colorektal cancer 80-90% (M>F) Metakron CRC 40-50% efter 10-15 år Endometriecancer 60% (MSH6>MSH2>MLH1) Ovariecancer ca. 10%

Cumulative Risks of Cancer by Age Lynch syndrome Bonadona, V. et al. JAMA 2011;305:2304-2310

Bonadona, V. et al. JAMA 2011;305:2304-2310

Hvornår henvise til genetisk udredning? Ung alder ved diagnose Mange i familien med samme cancer Mange i familien med specifikke cancere HBOC Lynch syndrom (Amsterdam kriterier) Alle ovariecancer? Usædvanlig ophobning/kombination

Genetisk udredning og rådgivning Genetisk testning Klinisk opfølgning Profylaktisk operation Medicinsk behandling

Klinisk undersøgelsesprogram Afficerede slægtninge: - kirurgi - kemoterapi Raske slægtninge: - screening/surveillance - risikoreducerende kirurgi - medicinsk behandling Prænatal/præimplantationsdiagnostik (PGD)

Klinisk follow up HBOC Mammae Ovarier Mutationspositive: årlig mammografi 30-70 år screeningsmammografi 70+år MR scan 25-70 år evt. profylaktisk mastektomi Højrisiko: årlig mammografi 30-50 år screeningsmammografi 50-70 år Moderatrisiko: årlig mammografi 40-50 år Højrisiko: Årligt fra 30 år: vaginal UL CA125 Efter endt reproduktion: profylaktisk BSO www.dbcg.dk

Profylaktisk BSO ved BRCA-positive Restrisiko for peritoneal carcinomatose <5% Reduceret risiko for brystkræft med ca. 50% Hormontilskud indtil 45-50 år Alder?

The Rationale for PARP-inhibitors

Kontrolundersøgelser – Lynch syndrom Koloskopi hvert 2. år fra 25 år Gynækologisk US hvert 2. år fra 35 år incl. vaginal UL og biopsi KUN Lynch syndrom familier (MMR-defekt) Nyre UL i familier med urothelcelletumorer

Lifetable analysis for “time to first LS cancer” Hazard ratio = 0.62 (0.41, 0.96) p = 0.03

Paradigmeskift i genetisk udredning Stamtræsbaseret Targeteret sekventering: enkelt gen/gener genpakker Led i diagnostisk udredning stamtræsudredning

NGS teknologi Genomsekventering: Hele genomet analyseres Exomsekventering: Gener (exons) analyseres Targeteret sekventering: Genpakker

Hvad finder vi ved NGS? 20-50.000 varianter pr. exom filter 5.000 varianter potentielt sygdomsrelateret 150-500 private genvarianter Gilissen et al. Eur J Hum Genet 2012,20:490-7

NGS anvendelse diagnostisk 15 mdr gl dreng vægttab og byld ved endetarmen obs Crohns sygdom 30 mdr gl 8 kg - Immundefekt? NGS for at facilitere diagnose 16.124 potentielt sygdomsasscierede genvarianter Filtrering: (raske forældre = må være recessiv sygdom 136 kandidater – en var i kendt gen på X-kromosomet): XIAP – lymfoproliferativ syndrom Aldrig før set med Crohn lign. symptomer Knoglemarvstransplanteres – og bliver rask! Worthey EA et al. Genetics in Medicine 2011;13(3):255-262

Information om gentest Sygdomsdisponerende genforandring Normalt resultat (gemmes) Genændring med ukendt effekt Ændringer i andre gener (tilfældighedfund)

Er tilfældighedsfund godt eller skidt? Høj risiko for sygdom Lav risiko for sygdom Kan sygdommen forebygges? Kan sygdomme behandles? Bedres overlevelsen ved tidlig diagnostik? Hvornår udvikles sygdommen? Kan man selv aktivt gøre noget for at mindske risiko for sygdommen? Bliver man dårligere stillet, hvis man ved, at man har øget risiko for sygdom?

Adskiller genomiske data sig fra andre data? Høj risiko for tilfældighedsfund Information om hele familien Behov for prætest rådgivning Prædiktiv test for sent-debuterende sygdomme (børn) Forpligtelse tilbagerapportering: alle – udvalgte data? Forpligtelse til løbende opdatering? Let identificerbare data (epj/skærmede data) Biesecker LG et al. Nature Reviews Genetics 2012,13;818-824

Sikre højt specialiseret funktion med MDT Klinisk Etisk Komite hospitaler Policy paper og informeret samtykke (DSMG) NGS skal IKKE kunne tilbydes uden præ- og posttest genetisk rådgivning Forskningsbaseret start sjældne, monogene tilstande Løbende opdatering Hvad gør vi med data? Hvad med sundhedsloven? Hvad med anonymiteten? Private udbydere? Forsikringsforhold?