PCOS, metformin og graviditet Revision af guideline fra 2006: PCO og Graviditet - Metformin

Arbejdsgruppe Øst Vest Spec.-læge Elisabeth R Mathiesen (RH, endo) Jeannet Lauenborg (HeH, tovholder) Anne Marie Holm (OUH) Charlotte Mumm Ring (SVS) Marianne Andersen (OUH, endo) Præ- spec.-læage Fjola Jonsdottir (HvH) Jimmi Elers (HiH) Julie Galsgaard (Køge) Kasper Aaboe (HeH) Katrine Hedengran (HiH) Nathalie Bülow (HeH) Helle Sand Odgaard (Ålborg) Katrine Dahl Pedersen (Århus)

Afgrænsning Indeholder Indeholder ikke PCOS under graviditet i 2. og 3. trimester Kontrol Komplikationer Metforminbehandling Spontant opstået graviditet samt graviditet opnået efter fertilitetsbehandling Indeholder ikke PCO Fertilitetsbehandling Graviditetskomplikationer i 1. trimester Postpartum opfølgning Metforminbehandling ved GDM

Screening for GDM PCOS er en mild risikofaktor for GDM. Der bør screenes for GDM iht. screeningsprocedure for GDM, hvor PCOS skal indgå som mild risikofaktor (A). 5-15 % har PCOS >50 % har insulinresistens >50 % har BMI ≥ 27kg/m2 GDM Prævalens 10-30 % vs 2-3 % OR 2,32 – 3,43 Kan betragtes som en selvstændig risikofaktor for udvikling af GDM. Anbefaling fra gynækologisk guideline 2011.

Hypertension og PE Der er øget risiko for graviditetsbetinget hypertension og præeklampsi ved PCOS. Der bør derfor tilbydes ekstra svangrekontrol (A). Gestationel hypertension: OR= 3,67 (BMI og aldersmatchede) Præeklampsi: OR = 2,17 En del vil under alle omstændigheder komme til ekstra kontrol pga : BMI > 35kg/m2 GDM Anbefaling fra gynækologisk guideline 2011.

Acetylsalisylsyre Forebyggende behandling med acetylsalicylsyre til gravide med PCOS kan overvejes mhp. reduktion af risiko for ovenstående (D). Veldokumenteret ved: Tidl svær PE, kronisk nyresygdom, autoimmun sygdom, prægestationel type 1/2 DM (+komplikationer) samt behandlingskrævende essentiel hypertension. Evidensen svagere ved moderat risiko for PE. Ingen litteratur fundet omkring PCOS og ASA.

Livsstil Det er sandsynligt, men ikke evidensbaseret, at livsstilskorrektion ved PCOS forbedrer graviditetsudkomme (D) Ikke fundet litteratur vedr. gestationel vægtøgning hos kvinder med PCOS BMI >30 kg/m2: guideline 2012 Overvægtige kvinder: vis evidens for at antallet af LGA børn reduceres ved begrænset vægtøgning i graviditeten

Vækst Flere studier af kvinder med PCOS har fundet øget forekomst af SGA og LGA -Metaanalyse fra 2011 (23 studier inkluderet) øget risiko for SGA OR 2.62 (Kjerulff et al.) -Retrospektivt studie fra 2011 øget risiko SGA hos PCOS uanset maternal vægt og øget risiko for LGA hos overvægtige (Roos et al) -Systematic review og metaanalyse fra 2013 (27 studier inkluderet) øget forekomst af lavere fødselsvægt hos PCOS-mødre (Qin et al) Rekommendation 5: Der synes at være overvejende evidens for øget risiko for væksthæmning. Kvinder med PCOS bør tilbydes tilvækstskanning i graviditeten. Der er ikke evidens for hvornår og hvor hyppigt denne bør foregå (C)

Præterm fødsel -Systematisk review og metaanalyse fra 2013 (27 studier inkluderet) finder ikke øget forekomst af præterm fødsel (Qin et al) -Større, svensk kohorte fra 2011 Øget risiko for præterm fødsel OR2.21 (Roos et al) -Metaanalyse fra 2011. Øget risiko OR 2.20 (Kjerulff et al.) Enkelte studier finder ikke øget risiko men samlet synes det være association mellem PCOS og præterm fødsel. (Ghazeeri et al) Det anbefales ikke rutinemæssig cervixscanning til kvinder med PCOS uden andre risikofaktorer end PCOS. Rekommendation 6 Der findes ikke entydig evidens for at kvinder med PCOS har øget risiko for præterm fødsel, hvorfor PCOS alene ikke giver anledning til øget svangrekontrol med henblik på truende præterm fødsel (A)

Fødselskomplikationer Kohorteanalyse fra Sverige 2011 (Roos et al) -øget risiko for sectio OR 1.18 Metaanalyse - øget risiko for sectio OR 1.74 Rekommendation 7 Der er øget risiko for sectio, men ikke for instrumental forløsning hos kvinder med PCOS (A)

Neonatale fødselskomplikationer Kohorteanalyse fra Sverige: Øget risiko for lav apgar efter 5 min -øget risiko for neonatal indlæggelse -mekoniumaspiration -hyperbilirubinæmi. - Flere studier viser øget risiko for neonatale komplikationer evidens grad Ib Rekommendation 8 Børn født af mødre med PCOS har øget risiko for dårligt udkomme. Kvinder med PCOS bør i forhold til overvågning under fødsel håndteres som risikogravide (C)

Metformin Farmakodynamik Bivirkninger Glukoneogenesen Perifer glukose optag  Glykogensyntese  Lipolysen LH niveau  Androgener  SHBG øges  Bivirkninger Gastrointestinale B12 mangel Laktatacidose Farmakodynamik Glukoneogenesen Perifer glukose optag  Glykogensyntese  Lipolysen LH niveau  Androgener  SHBG øges  Bivirkninger Gastrointestinale B12 mangel Laktatacidose

Metformin i 2. & 3. trimester Off-label øget brug af metformin internationalt i 2. og 3. trimester Præget af prospektive studier +/- matchede kontroller Divergerende resultater i forhold til GDM udvikling Vanky et al. 2004 RCT (n=38) viser signifikant nedsat præterm fødsel Ingen finder effekt på udvikling af præeklampsi UK. Greentop guideline tilråder det ikke NICE 2008 udtaler at off-label brug er sikker

Metformin i 2.& 3. trimester Fougner et al. 2008 RCT (n=40) viser ingen effekt på GDM eller insulinresistens Begum et al. 2008 RCT (n=59) viser signifikant større forekomt af GDM (OR 12) PregMet studiet, Vanky et al. 2010 N=274 randomiseret og dobbeltblindet Ingen effekt på præeklampsi Ingen effekt på præterm fødsel Ingen effekt på gestationel diabetes Review 2012, Ghazeeri et al., Acta brugen af metformin er kontroversiel Præterm fødsel Rotterdam nonsig NIH sig BMI >30 nonsig Pool med Vanky 2004. Signifikant reduktion i præterm fødsel Begum 59 RCT Sign øget GDM risiko OR12 3,4% til 30 Privat hospital i Bangladesh Ingen forskel i præterm fødsel

Bivirkninger hos barnet Placenta Fri overførsel -vandigt molekyle Fundet i navlesnoren i fysiologiske koncentrationer Neonatalt Ikke observeret teratogen effekt Ingen forskel i gestationsalder, vægt, længde, acidose, APGAR-score eller placenta vægt Langtidsopfølgning 1 år 5% højere vægt 2 år tendens til højere vægt og signifikant tykkere overarm 7-9 år signifikant højere faste blodsukker og tendens mod sysBT og  LDL Amning Den relative vægtjusterede dosis er lav (0,28%-1,08%) Ingen observerede bivirkninger i små materialer Placenta. Målt på 15 kvinder med metformin 1700mg hele grav. V.cubit og v.umb og a.umb ingen korrelation til pH Langtidsopfølgning 1år PregMet studiet. 199/240 svarede højere vægt 9,7 til 10,2 p=0,0032 2 år Mig TOFU rct til insulin eller metformin +/- insulin. Mødrene taget mindre på under grav men tykkere 2 år efter 7-9 år RCT i PCOS ptn= 25 68% Dexa skannet. glu 4,6 til 5 mmol/ LDL 3 til 2, 0,07 sys BT højere p 0,05 Amning 70 observerede

Metformin til PCOS i 2. & 3. trimester Ingen effekt af metformin behandling på Hypertensive lidelser Gestationel diabetes Præterm fødsel Metaboliske langtidsvirkninger på børnene Anbefales ikke under amning til PCOS i 2. & 3. trimester

Afrunding Til diskussion OGTT i uge 27 – gyn. Guideline, obs. Guideline Øget svangrekontrol (BT/tilvækst) eller skærpet opmærksomhed i svangrekontrol/fødsel? Metformin seponeres < GA12?