Arteria uterina flowmåling Sandbjerg-Føtosandbjerg 2013 Arbejdsgruppen Niels Uldbjerg (tovholder), Vibike Gjørup, Tanja Roien Jakobsen, Ida Kirkegaard, Pernille Nørgaard, Kasper Pihl, Anne Nødgaard Sørensen, Ann Tabor, Marianne Østergård

Disposition Teknik ASA profylakse UtA-PI: Anvendelse 1. trimester

Måling af UtA-flow UtA flowmåling: Teknik Tilgang til UtA kan være abdominalt eller vaginalt. Begge illustrationer af karret er her via en abdominal tilgang, hvor målingen skal foretages enten på den cerviko-corporale overgang i niveau med orificium internum af cervix eller hvor a. uterina krydser a.iliaca eksterna. Insonationsvinklen bør være mindre end 30 grader. Flow måles over mindst tre ens konsekutive bølgeforme, optegnes og gennemsnits-PI for de to sider beregnes. Det observeres om der er notch. Placensia har vist en signifikant forskel mellem PI-værdier målt transabdominalt og transvaginalt, således at værdierne er højere når de måles transvaginalt.

Reference-kurve, PI UtA flowmåling: Teknik Der er publiceret flere referencekurver for flow i a. uterina. Vi finder at den udarbejdet af Gomez et al. er den bedste fordi den er baseret på et stort antal gravide, nemlig 620, undersøgt lige fra uge 11 til uge 41. Undersøgelsen er foretaget transvaginalt i uge 11-14, herefter abdominalt. Andre referencekurver har været baseret på mindre materialer eller ikke inkluderet hele gestationsaldervinduet. – Gomez-kurven anvendes i Astraia. Vi anbefaler derfor at anvende transvaginal teknik før uge 15 og transabdominal teknik fra uge 15. – Hvis man anvender transabdominal teknik før uge 15, skal man være opmærksom på at PI er ca. 10% lavere end i referencekurven. Gomez et al., UOG 2008 Aug;32(2):128-32

UtA flowmåling: Teknik Notch Gomez et al., UOG 2008 Aug;32(2):128-32 5

Hvem skal udføre UtA-flow UtA flowmåling: Teknik Hvem skal udføre UtA-flow Sonografer/føtalmediciner/obstetriker FMF-certificering Certificering til NF Gennemgå internet-baseret kursus Godkendelse af 3 billeder Vi anbefaler certificering til undersøgelsen via FMF, hvilket naturligt kommer til at afgrænse operatørerne, idet man for at opnå den certificering skal være certificeret til NF.

Disposition Teknik ASA profylakse UtA-PI: Anvendelse 1. trimester

Acetylsalicylsyre som PE & FGR profylakse Acetylsalicylsyre som PE og FGR profylakse Acetylsalicylsyre som PE & FGR profylakse

Hæmmer COX irreversibelt Acetylsalicylsyre som PE og FGR profylakse Arakidonsyre Prostaglandin Tromboxan Prostacyclin Cyclooxygenase (COX) Acetylsalicylsyre (ASA) Hæmmer COX irreversibelt Lav-dosis ASA (≤ 100mg/dagligt) hæmmer kun dannelsen af tromboxan Anti-trombotisk virkning (ca. 7 dage) Høj-dosis ASA Antipyretisk, analgetisk, anti-inflammatorisk

Normal graviditet Præeklampsi Acetylsalicylsyre som PE og FGR profylakse Normal graviditet Prostacyclin Tromboxan Præeklampsi Prostacyclin Tromboxan

Cochrane review 2007 (Duley et al.) Acetylsalicylsyre som PE og FGR profylakse Acetylsalicylsyre (ASA) til forebyggelse af præeklampsi er først gang beskrevet i 1979 (Crandon AJ & Isherwood DM. Lancet) Cochrane review 2007 (Duley et al.) 59 randomiserede studier (n = 37.560) Behandling med ASA i 51 studier Effekt Præeklampsi RR=0,83 (95%CI: 0,77-0,89) SGA RR=0,91 (95%CI: 0,84-0,98) Subgruppeanalyse Dosis ASA: ≤ 75 mg / > 75 mg Opstart med ASA: < 20 uger / > 20 uger

Acetylsalicylsyre som PE og FGR profylakse Prevention of preeclampsia and intrauterine growth restriction with aspirin started in early pregnancy: a meta-analysis. Bujold et al. Obstet Gynecol 2010

Acetylsalicylsyre som PE og FGR profylakse Early administration of low-dose aspirin for the prevention of preterm and term preeclampsia: A systematic review and meta-analysis. Roberge et al. Fetal Diagn Ther 2012 Præeklampsi med forløsning før GA 37+0 Præeklampsi med forløsning efter GA 37+0

Dosis Lav-dosis ASA (75-150 mg/dagligt) Optimale dosis ? Acetylsalicylsyre som PE og FGR profylakse Dosis Lav-dosis ASA (75-150 mg/dagligt) Optimale dosis ? Ingen signifikant forskel i reducering af risikoen for præeklampsi ved stratificering ≤ 75mg / > 75 mg dagligt (Duley et al. Cochrane Review 2007; Askie et al. Lancet 2007) Muligvis bedre effekt ved administration om aftenen fremfor om morgenen (Ayala et al. Chronobiol Int. 2012) Anbefaler 75 mg/dagligt (indtages om aftenen)

Varighed af behandling Acetylsalicylsyre som PE og FGR profylakse Varighed af behandling Opstart Senest GA 16+0 (Bujold 2010) Hvor tidligt ? Fleste studier omkring uge 12 Placentering / omdannelse af spiralarterier (ca. uge 8-18) Anbefaler opstart fra GA 8+0 Seponering Optimale tidspunkt ? Typisk behandles frem til forløsning Teoretisk øget risiko for post-partum blødning Anbefaler seponering ved GA 37+0

Bivirkninger Mater Foster/barn GI refluks / blødning (dosisafhængigt) Acetylsalicylsyre som PE og FGR profylakse Bivirkninger Mater GI refluks / blødning (dosisafhængigt) Blødning (ikke påvist) Post-partum blødning Abruptio Foster/barn Misdannelser Ingen kendte Ductus arteriosus Høj-dosis ASA Abort ? NSAID (håndkøb/recept) Konceptionstidspunktet

Anbefalinger Effekt Administration Bivirkninger Acetylsalicylsyre som PE og FGR profylakse Anbefalinger Effekt Svær præeklampsi (RR=0,09) Præeklampsi (RR=0,47) FGR (RR=0,44) Administration Dosis 75 mg/dagligt om aftenen Opstartes fra GA 8+0 og før GA 16+0 Seponeres GA 37+0 Bivirkninger Lav-dosis (≤100mg/dagligt) øger ikke risikoen for præmatur lukning af ductus arteriosus Risikoen for spontan abort er tilsyneladende ikke øget ved behandling med lav-dosis ASA fra GA 8+0

Disposition Teknik ASA profylakse UtA-PI: Anvendelse 1. trimester

Screening i 1.trimester Fordele ved screening i 1.trimester UtA-screening i 1.trimester Screening i 1.trimester Fordele ved screening i 1.trimester Profylaktisk behandling med ASA kan reducere risikoen for svær præeklampsi op til 90% og risikoen for FGR med ca. 50% Behandling med ASA skal indsættes senest uge 16 for at have effekt Planlægning af kontrolforløb i graviditeten

Screening uge 11-14 vs 22-24 Præeklampsi FGR ≤ 10th centile UtA-screening i 1.trimester Screening uge 11-14 vs 22-24 Præeklampsi FGR ≤ 10th centile UtA 95 pc Martin et al. UOG 2001 (n=3.045)

Litteratur gennemgang FGR UtA-screening i 1.trimester Litteratur gennemgang FGR Prospektive kohorte studier af lav risiko populationer Scanning i 11-14 uge Ligelig fordeling af abdominale og vaginale skanninger Cut-offs: UtA-PI ≥ 95thpc og UtA-PI ≥ 90thpc Varierende definition af FGR FGR ≤ 5th centile FGR ≤ 10th centile IUGR: FGR + abnorme føtale flow

Screening-performance FGR UtA-screening i 1.trimester Screening-performance FGR Cut-off: UtA-PI ≥ 95th pc Sensitivitet FGR ≤ 10th centile: 5-8% FGR ≤ 10th centile < 34 uger: 28-38% Melchiorre et al. UOG 2009 (n=3.010, lav risiko) UtA 90th pc SGA < 10 pc Preterm iugr < 37 uger

Screening-performance præeklampsi UtA-screening i 1.trimester Screening-performance præeklampsi Prospektive kohorte-studier, lavrisiko-population Cut-off: UtA PI ≥ 95th pc Præeklampsi defineret ens efter international standard Studie Outcome Sens Spec PPV NPV Martin et al, UOG, 2001 n = 3.045, abd scan, GA 11-14 Alle Præeklampsi 27.0 95.4 11.0 98.4 Præeklampsi < 34 uger 50 95.1 4.5 99.8 Gomez et al, UOG, 2005 n = 999, vag scan, GA 11-14 Alle præeklampsi 24.0 11.3 97.9 Pilalis et al, UOG, 2007 n = 1.126, vag scan, GA 11-14 21.4 5.3 99.0 33.3 3.5 99.6 Melchiorre et al, UOG, 2008 n = 3.058, abd scan, GA 11-14 Præeklampsi < 37 uger 24.2 95.8 6.0 99.1

Kombineret screening præeklampsi UtA-screening i 1.trimester Kombineret screening præeklampsi Case control studie nested i en kohorte på 8366 26 med tidlig PE, 90 med sen PE og 85 med hypertension Poon et al, UOG 2011

Kombineret screening FGR UtA-screening i 1.trimester Kombineret screening FGR Poon et al. Fetal Diagn Ther 2012 (n=62.052)

Anbefalinger Lav-risiko: UtA-screening i 1.trimester Anbefalinger Lav-risiko: Det kan ikke anbefales at anvende UtA flow måling som isoleret screenings-markør for præeklampsi eller FGR i 1. trimester Moderat-risiko: UtA flow måling kan indgå som en del af en samlet risikovurdering (evt ved brug af risiko-score skema fra Skejby eller Astraia-risiko-modul) mhp. at planlægge kontrol-forløb og evt. initiere profylaktisk behandling med ASA. Høj-risiko (tidl. svær FGR < -33%, tidl. svær PE, beh.kræv. hypertension, kronisk nyresgd, autoimmun sgd, type 1 og 2 diabetes): ASA behandling er indiceret uafhængigt af UtA flow måling (jvf. guideline om hypertension og præeklampsi), men UtA flow-måling kan evt benyttes til at planlægge videre kontrolforløb.

1.trimester risikomodul Astraia UtA-screening i 1.trimester 1.trimester risikomodul Astraia Risikovurdering: præterm fødsel før uge 37 præeklampsi før uge 34/37 FGR før uge 37

UtA-screening i 1.trimester

Disposition Teknik ASA profylakse UtA-PI: Anvendelse 1. trimester

UtA flowmåling: 2.trimester Lavrisiko 2.trimester UtA-PI er ikke sufficient, som enkeltstående screeningsmarkør for PE/FGR ved type-II skanning. Gruppen anbefale r ikke UtA-flow måling som enkeltstående screeningsmarkør . Den gennemgåede litteratur viser en sensitivitet for tidlig PE på 85% og tidlig FGR på 55 %. Undersøgelser af UtA-flow til at forudsige udvikling af præeklampsi og FGR er vanskelige at sammenligne, fordi de er forskellige mht. teknik, definition af abnormt flow, populationer og GA på undersøgelsestidspunktet. Sensitiviteten: Tidlig PE 85% PE 35% Tidlig FGR 56% FGR 13% Der er tale om forskellige patofysiologiske mekanismer, som er baggrund for tilstandene – PE/FGR tidligt i grav.iditet og sent i graviditet. TUULI & ODIBO Forbedret identifikation af kvinder med en øget eller nedsat risiko for en sygdom, som ikke kan forebygges og hvor der ikke er anden behandling udover forløsning forbedrer hverken maternel eller føtal outcome.

Højrisiko PE 2.trimester UtA flowmåling: 2.trimester Højrisiko PE 2.trimester ASA profylakse skal ikke seponeres ved normalt UtA-PI. UtA-flow overvejes mhp. planlægning af kontrolprogram Øvrige risikofaktorer inkluderes i denne planlægning Selvom vi ikke ved type-II skanningstidspunktet i graviditeten kan sætte ind med en effektiv profylaktisk eller terapeutisk intervention, så kan der være en anvendelse for måling af UtA-PI. Vi mener at undersøgelse kan udføres ved type-II skanningen på en højrisiko-gruppe til at planlægge de antenatale kontroller. Højrisiko for præeklampsi er vurderet i 1.trimester og formentlig er ASA-behandling påbegyndt. Definition af højrisiko kommer an på hvad man vælger. Nicolaides har et bud og der er mulighed for at anvende modul et i Astria. SKS har udarbejdet et andet, som er medtaget i vores oplæg, som dog kun er anvendt for FGR.

Højrisiko FGR 2.trimester UtA flowmåling: 2.trimester Højrisiko FGR 2.trimester UtA-PI > 95-percentil UtA-PI < 95-percentil Kontrolskanning i GA 26-28 overvejes UtA-flow gentages og ved normalisering er risiko for svær FGR lille Kontrolskanning kan udskydes til GA 30-34 Normalt ikke indikation for at gentage UtA-flow. Ligeledes kan undersøgelsen udføres ved type-II skanningen på en højrisiko for gruppe FGR og anvendes til planlægning af antenatale kontroller. Gruppen har en konkret bud på, hvordan man kan lade sig vejlede af UtA-PI resultatet. Afsluttende kommentar: Der er en høj NPV (96-100%) ved måling af UtA-PI, så en normal undersøgelse i 2.trimester er forbundet med en lorsvindende ille risiko for tidlig svær PE/ FGR.

Disposition Teknik ASA profylakse UtA-PI: Anvendelse 1. trimester

UtA flow i 3. trimester Kun ganske få mindre studier Prospektive kohorte studier af højrisiko pt. Case-control studies (abnormt UtA-PI) Cut-off: UtA-PI>95pc Abdominal scanning

UtA flow i 3. trimester UtA-PI ændres ikke væsentligt efter fuldendt placentation (24. uge) Ved normalt UtA flow i 2. trimester er der normalt ikke indikation for gentagelse af målingen.

Case-control Group 1: Persisterende UtA-PI>95pc Group 2: Late normalizers (40%) Group 3: Normal UtA-PI<95pc Ghi et al. UOG 2010 (lav risiko)

Høj risiko for FGR (56%) Ghosh et al. BJOG 2008 (n=353)

Konklusion for 3. trimester Persisterende abnormt UtA flow er associeret med øget risiko for IUGR (32%), PE (16%) og præterm fødsel (14%). Normalt UtA flow reducerer risikoen væsentligt. UtA flow er en stærk prædiktor for adverse outcome ved FGR.

Anbefaling UtA flow kan med fordel anvendes ved udredning af FGR i 3. trimester. Abnormt flow tyder på placenta faktor som årsag, og øger risikoen for adverse outcome.