Rygestop i psykiatrien

50- 80 % af skizofrene ryger !

Disposition Lægemidlers vej i organismen Lægemiddelomdannelse i leveren CYP enzymerne CYP1A2 – påvirkes af rygning Effekt af rygning / rygestop ? Hvilke lægemidler? Hvor hurtigt? Hvor kraftigt? Hvad sker der? Hvad gør man? Rygestopmedicin

1. Lægemidlers vej i organismen Absorption Omdannelse / inaktivering Udskillelse

2. 1 Lægemiddelomdannelse i leveren Cytokrom P450 enzymerne Omdanner hver især bestemte lægemidler Hastighed for lægemiddelomdannelse afhænger af enzymaktiviteten. Aktivitet kan øges (dage - uger) eller nedsættes (momentant) www.medicin.dk

CYP 1A2 CYP1A2 Leponex Zyprexa Substrater Betydelig genetisk variation Kvinder: lavere aktivitet end mænd Substrater CYP1A2 Leponex Zyprexa Cymbalta Serenase Imipramin Clomipramin Koffein (Levopromazin) Hæmmer aktivitet Øger aktivitet Polycykliske aromatiske kulbrinter – ikke nikotinen. Genetiske og kønsbestemte variation har mindre betdning end effekten af induktion ved rygning. Clozapin Clomi og imipramin er mere tilbøjelige til at give interaktioner med stoffer, der påvirker aktiviteten af CYP2D6 og CYP3A4. Olanzapin Duloxetin Haloperidol Imipramin Clomipramin Koffein (Levopromazin) Koffein Cimetidine Fluvoxamin ciprofloxacin Rygning* * Induktionen forårsages af Polycykliske aromatiske kulbrinter www.medicin.dk George et. Al. Ann. Clin. Psychiatry 2008 20

3.Effekt af rygning / rygestop

Hvilke lægemidler ? Leponex = Clozapin (2. gen. antipsykotikum) Zyprexa = Olanzapin (2. gen. antipsykotikum) Cymbalta = Duloxetin (SNRI) Serenase = Haloperidol (1. gen. lavdosis antipsykotikum)

Hvor hurtigt indsætter effekten af rygestop?

Effekt af rygestop på CYP1A2 Enzymaktiviteten Nedsættes hurtigt Reduceres ca 35 % efter 6 dage Halveringstid 38.6 t Faber,M.S. and Fuhr,U. (2004) Clin. Pharmacol. Ther. 76, 178-184 .

Hvor kraftigt påvirker rygning og rygestop lægemiddelkoncentrationerne?

Leponex og zyprexa rygere vs ikke rygere 7-12 cigaretter pr. dag ~ fuld induktion 0-7 cigaretter pr. dag ~ ? Haslemo, Eur J Clin Pharmacol, 2006, 62

Clozapin (Leponex) koncentrationer – rygere vs. ikke-rygere Samme for duloxetin (Cymbalta) ! De Leon J. Psychiatr Serv. 2004 May;55(5):491-3. Review.

Clozapin – effekt af rygestop Serumkoncentrationer målt før rygestop og min. 2 uger efter Her måltes koncentrationen af Clozapin mens patienterne røg og minimun 14 dage efter, de var holdt op. Det gjorde man, fordi de tidligste bivirkninger på det tidspunkt var rapporteret 14 dage efter rygeophør. Man fandt i undersøgelsen, at koncentrationsstigningerne i forbindelse med ophør af rygning varierede meget. Meyer JM. J Clin Psychopharmacol 2001; 21(6):569-574

Clozapin – ændring ved rygeophør Faktisk varierede stigningerne i plasmakoncentrationerne helt fra blot 14 % til over 250 %. Tog man de resultater væk, der afveg mest fra de andre, landede man dog på en 50% stigning, hvilket stemmer meget godt overens med mere talrige studier, hvor koncentrationerne hos rygere og ikke-rygere har været sammenlignet. Fjernes out-liers ~ 50 % Meyer JM. J Clin Psychopharmacol 2001; 21(6):569-574

Hvad kan der ske?

Koncentration før rygestop forudsiger stigning? Aspirations pneumoni Terapeutisk interval ligger ved 250-400 ng/ml. Toksiske bivirkninger begynder for alvor ved en plasmakonc omkring 1000 ng/ml.

Bivirkninger Leponex og Zyprexa Somnolens, sløvhed, sedering Hypotension Øget krampetendens Ekstrapyramidale bivirkninger Antikolinerge effekter Hyperglukæmi Agranulocytose (Clozapin/leponex) Takykardi Kvalme, obstipation, vægtøgning Dosisafhængige Ekstrapyramidale gener (fx akatisi, ataksi, dystoni, parkinsonisme, talebesvær, tardive dyskinesier).

Cymbalta Kvalme Hovedpine Mundtørhed Træthed Svimmelhed Obstipation Overdosering: Ringe erfaring. Søvnighed, coma, serotoninsyndrom, kramper, opkastning og takykardi. Kombination med CYP1A2 hæmmere frarådes. Der er ikke påvist sammenhæng mellem plasmakoncentration og kliniske effekter ??? Medicin.dk Produktresumeer hos lægemiddelsstyrelsen

Serenase Især OBS Extrapyramidale bivirkninger Forlænget QT interval Malignt neuroleptikasyndrom v v

Leponex Case 35 årig skizofren, storryger Leponex 700-725 mg dagligt i 7 år Stopper rygning 2 uger kramper, stupor og coma Leponex opstartes i 425 mg / dag med god effekt (~ 40 % reduktion) Skogh,E et Al. (1999).. Ther. Drug Monit. 21, 580-582.

Zyprexa – case 25-årig mand, bipolar lidelse, storryger Zyprexa 30 mg x 1 Rygeophør 4. dag: akathisi, akinesi og bradyphreni 10. dag: Parkinson's syndrom Dosisreduktion → 20 mg x 1 → remission af symptomer Zullino: Int Clin Psychopharmacol, Volume 17(3).May 2002.

Opsummering Rygeophør: CYP1A2 enzymaktivitet nedsættes x 1.5 Lægemiddel koncentrationer for Leponex Zyprexa Cymbalta I gennemsnit! Interindividuelle variationer Plasmakoncentrationen af serenase øges x ? Uvis effekt hvis cigaretforbrug mindskes til 1-7 cigaretter / dagligt Dosisrelaterede bivirkninger beskrevet fra 4 dage til 1 måned efter rygeophør Øges x 1.5-2

Håndtering af rygeophør Leponex og Zyprexa Koncentrationsmåling før rygeophør Patienter i terapeutisk interval: Reducere dosis m 35 - 50 % Udenfor interval: Reducere mere eller mindre afhængig af afvigelsen Koncentrationsmåling efter 14 dage til 3 uger (ny steady state) Evt fornyet dosisjustering Observere og informere om bivirkninger OBS: rygning efter udskrivelsen? Cymbalta / serenase?

Påvirkning af andre typer lægemidler Øget metabolisme ved rygning theophylline propranolol flecainide østradiol Andre mekanismer Heparin (øget binding til antithrombin) Insulin (vasokonstriktion pga rygning)

Rygestopmedicin

Rygestopmedicin Nikotinsubstitution Ikke-nikotinholdige præparater Champix Zyban

Nikotinsubstitution Virker på nikotinreceptorerne i hjernen Mange udgaver. Plaster: fast dosering Fordobler rygeophørssuccesraten hos raske Virkningen indsætter langsommere end ved rygning. Øvrige midler kræver måske mere grundig instruktion, men synes lige effektive som plaster. 5-10% bruger tyggegummi efter et år Succesrate fordobles. både kort- og langtidseffekt. 17 % opnåede varigt rygeophør ( 1 år) us med 30.000 rygere. medicin.dk Medicin.dk

Nikotinsubstitution Bivirkninger Metabolisme Gastrointestinale: hikke, dyspepsi, kvalme CNS: hovedpine, søvnforstyrrelser, svimmelhed Lokale: irritation, brændende fornemmelse Metabolisme Metaboliseres i leveren (?) Interaktioner med andre lægemidler er ikke beskrevet Virkningen indsætter langsommere end ved rygning. Øvrige midler kræver måske mere grundig instruktion, men synes lige effektive som plaster. 5-10% bruger tyggegummi efter et år Succesrate fordobles. både kort- og langtidseffekt. 17 % opnåede varigt rygeophør ( 1 år) us med 30.000 rygere. medicin.dk Medicin.dk Produktresume

Champix (Vareniclin) Partiel agonist af nicotin- og acetylkolinreceptorer Succesrate: 22 % varigt rygestop v 12 ugers behandling Ej velundersøgt til skizofrene: Casebeskrivelse: 13 ud af 19 opnår varigt rygestop. Ppartial agonist, men virker desuden som en antagonist, hvorved abstinenssymptomer som rygetrang nedsættes, og nydelsen ved rygning formindskes Påbegyndes 1-2 uger inden rygestop . Medicin.dk Evins,A.E. and Goff,D.C. (2008).J. Clin. Psychiatry 69, 1016

Champix (Vareniclin) Bivirkninger: > 10 %: 1-10%: Kvalme (32 %) Hovedpine Søvnløshed / abnorme drømme 1-10%: Træthed øget appetit Smagsforstyrrelser Mundtørhed Obs suicidaltanker og –adfærd! Udskilles gennem nyrerne Ikke mange interaktioner med andre lægemidler mht metabolismen. OBS nyrefunktion Farmakodynamiske interaktioner Ppartial agonist, men virker desuden som en antagonist, hvorved abstinenssymptomer som rygetrang nedsættes, og nydelsen ved rygning formindskes Påbegyndes 1-2 uger inden rygestop . IRF: anvendelse af farmaka til rygeanvænning FDA Drug Safety Newsletter Vol 2 No 1 2009

Zyban (Bupropion) Hæmmer noradrenalin og dopamin genoptag i hjernen ~ antidepressiv medicin Succesrate 15 % efter 12 ugers behandling hos raske Bedre hos skizofrene i forhold til placebo Bedre i tillæg til nikotin substitution end nikotinsubstitution alene (60% vs. 31%) Medicin.dk Evins,A.E(2007) J. Clin. Psychopharmacol. 27, 380-386 George,T.P (2008) J. Clin. Psychiatry 69, 1016. Evins,A.E (2005) J. Clin. Psychopharmacol. 25, 218-225.

FDA Drug Safety Newsletter Vol 2 No 1 2009 Zyban Bivirkninger: kramper 0.1% dosisrelateret Søvnløshed (21 %) Risiko for mani ved bipolær lidelse Obs suicidaltanker Hæmmer Husk forsigtighed ved i forvejen øget krampetendens Kontraindikationer ved lidelser med krampetilfælde (inkl seponering af alkohol og benzodiazepiner), samtidig behandling med MAO-hæmmere og CYP2D6 Produktresume FDA Drug Safety Newsletter Vol 2 No 1 2009

Substrater for CYP2D6 Nortriptylin CYP2D6 Olanzapin Risperidon Cisordinol Amitriptylin Clomipramin Desipramin Imipramin Mianserin Nortriptylin Trimipramin Fluoxetin Paroxetin Mirtazepin Venlafaxin Tramadol   CYP2D6 Sænker krampetærskel: bla. De tricycliske antidepressiva (- aminerne), SSRI præparaterne og tramadol

Zyban – et eksempel Skizofren mand får cisordinol 10 mg x 3, amitriptylin 10 mg x 1,  citalopram 40 mg x 1 og  dolol 100 mg x 3  Ønsker (kun) Zyban som hjælp til rygeophør

Substrater for CYP2D6 Nortriptylin CYP2D6 Olanzapin Risperidon Cisordinol Amitriptylin Clomipramin Desipramin Imipramin Mianserin Nortriptylin Trimipramin Fluoxetin Paroxetin Mirtazepin Venlafaxin Tramadol   Stofferne øger i forvejen hinandens tendens til at sænke krampetærsklen CYP2D6 Sænker krampetærskel: bla. De tricycliske antidepressiva (- aminerne), SSRI præparaterne og tramadol Zyban øger også koncentrationen af citalopram!

Zyban – et eksempel Udvise meget stor forsigtighed Maximalt anvende 150 mg / dag Informere om øget risiko for kramper samt bivirkninger af øvrige stoffer

Opsummering Nikotin substitution Champix Bupropion Lille risiko for interaktioner (udover interaktioner forårsaget af rygestop) Champix obs suicidaladfærd mindre risiko for interaktioner Bupropion undersøgt hos skizofrene Obs suicidaladfærd Risiko for interaktioner