Ulrik Lassen Finsencentret, Onkologisk Klinik Rigshospitalet Problemer med evidensbaseret behandling og forskning i sjældne kræftformer Ulrik Lassen Finsencentret, Onkologisk Klinik Rigshospitalet

Levels of evidence Niveau Behandling/forebyggelse 1a Systematisk Review (med homogenitet) af RCTs 1b Individuel RCT (med snævre konfidens intervaller) 1c All or none 2a Systematisk Review (med homogenitet) af kohorte forsøg 2b Individuelt kohorte forsøg (inklusiv tvivlsomme RCT; F.eks. <80% follow-up) 2c “Resultat analyser"; Epidemiologiske undersøgelser 3a Systematisk Review (med homogenitet) af case-control studier 3b Individuelt Case-Control Studie 4 Case-series og oversigtsartikler 5 Ekspert opinion uden eksplicit kritisk vurdering eller baseret på laboratoriedata 26. Februar 2004 UL/sjældne kræftformer

Alternativer Er det realistisk at kræve, at alt hvad læger laver af undersøgelser og behandlinger skal være evidensbaseret? Og hvad vil det sige, at behandlinger er evidensbaserede? Hvad er forskellen på kvaksalveri, og det som læger tror, at de har et videnskabeligt (?) eller i det mindste et solidt lægeligt erfaringsbaseret grundlag for? Hvad enten den evidensbaserede andel af vores fag nu er 80 pct. eller 20 pct., så drejer det hele sig grundlæggende for mig om, at vi hele tiden er villige til at lære Citat: Povl Riis, Ugeskrift for Læger, 1999 26. Februar 2004 UL/sjældne kræftformer

Mediko-juridiske sider af udviklingen af guidelines »As guideline-informed health care increasingly becomes customary, so acting outside the guidance of guidelines could expose doctors to the possibility of being found negligent, unless they can prove a special justification in the circumstances«. Hurwitz B. Clinical Guidelines and the Law. Negligence, Discretion and Judgment. Abingdon: Radcliffe Medical Press, Ltd., 1998. 26. Februar 2004 UL/sjældne kræftformer

Konsekvenser For pragmatiske For restriktive For konservative For passive 26. Februar 2004 UL/sjældne kræftformer

Barrierer Begrænsede ressourcer medfører at kun veldokumenterede behandlinger prioriteres Få rammer til behandlingen af sjældne kræftformer Snæver mulighed for forskning i sjældne kræftformer Forskningsmiljøer sårbare og afhængige af ildsjæle EU Direktiv 2001/20/EC 26. Februar 2004 UL/sjældne kræftformer

EU Direktiv 2001/20/EC Træder i kraft 1. Maj 2004 Rammer forsker-initierede forsøg Medfører begrænsning af klinisk forskning pga.: - uafklarede forhold omkring sponsorering - afgifter til myndighederne - medicinudlevering - monitorering - øget administration 26. Februar 2004 UL/sjældne kræftformer

PICO 1 2 3 4 Patient or problem Intervention (a cause, prognostic factor, treatment) Comparison Intervention (if necessary) Outcomes Tips for building Starting with your patients, ask ”How would I describe a group of patients similar to mine?” Ask ”Which main intervention am I considering?” Ask ”What is the main alternative to compare with the intervention?” Ask ”What can I hope to accomplish?” or ”What could this exposure really affect?” Example ”In patients with adrenocartical carcinoma and metastases….” ”would combining mitotane and chemotherapy” ”when compared to mitotane or chemotherapy alone…” ”lead to higher remission rates and improved survival? Is this enough to accept the side effects…” 26. Februar 2004 UL/sjældne kræftformer

Praktisk håndtering af et klinisk problem ­ Formuler patientens/dit problem ­ Foretag litteratursøgning i passende databaser ­ Læs nøglereferencer kritisk ­ Omsæt resultatet til handling ­ Forhold dig kritisk og lærende til denne proces Praktisk håndtering af et klinisk problem ­ Formuler patientens/dit problem ­ Foretag litteratursøgning i passende databaser ­ Læs nøglereferencer kritisk ­ Omsæt resultatet til handling ­ Forhold dig kritisk og lærende til denne proces 26. Februar 2004 UL/sjældne kræftformer

Når randomiserede forsøg (RCTs) kan undværes Nogle foreslåede kriterier: Oxford/Sackett "All or none" kriterium: Når alle patienter døde før [interventionen] var til rådighed, med nogle nu overlever; eller når nogle patienter døde før [interventionen] var til rådighed, men alle nu overlever. Italienske/Nino Cartabellotta kriterier: a) meget dårlig prognose uden behandling (høj/meget høj control event rate), b) dramatisk behandlingseffekt (høj relativ risiko reduktion), c) acceptable bivirkninger (højt/meget højt ”number need to harm”), d) ingen alternativ e) overbevisende patofysiologisk basis 26. Februar 2004 UL/sjældne kræftformer

Andre foreslåede kriterier hvor RCT kan undværes: Nick Black's (amerikansk kirurg) kriterier: Forsøg kan være unødvendige, upassende, umulige, eller utilstrækkelige når: Unødvendige-når effekten er så dramatisk at ukendte confoundere kan ignoreres, som f.eks. immobilisation ved knogle frakturer eller behandling af diabetisk koma med insulin. Upassende: 1.resultatet opnås sjældent, 2.resultatet opnås langt ud i fremtiden og lang opfølgning behøves (f.eks. Løshed af hofteproteser), 3.når randomisering kan reducere effekten (f.eks. Behandlingseffekten er afhængig af operatøren), Umulig: 1. Læger afviser at deltage pga. manglende ligevægt mellem behandlinger [uncertainty principle], 2. Etiske overvejelser (f.eks. Hjertetransplatation vs. Medicinsk behandling), 3. legale forhold, Utilstrækkelig: lav ekstern validitet/kontrol (f.eks. kirurgi) 26. Februar 2004 UL/sjældne kræftformer

Non-randomiserede forsøg som ændrede klinisk praksis Imatinib ved behandling af CML (kronisk myeloid leukæmi) Disse 2 artikler ændrede dramatisk praksis for behandlingen af CML, selv om ingen data endnu har vist at imatinib kan kurere CML. Druker Bj et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2002;346:645-52 (phase I dose-escalation trial) Kantarjian H et al. Hematologic and cytogenetic responses to imatinib mesylate in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2002;346:545-52 (phase II trials) Alligevel er brugen af allo-BMT (toksisk men eneste kendte kurative behandling) faldet drastisk. Dette kaldes nu for Gleevec effekten (Gleevec er firmanavnet for imatinib). 26. Februar 2004 UL/sjældne kræftformer

Register of designated Orphan Medicinal Products (alphabetical) EU Designation Designated Orphan Indication Sponsor Designation date Imatinib mesilate EU/3/01/061 Treatment of malignant gastrointestinal stromal tumours Novartis Europharm Limited 20/11/2001 Mitotane EU/3/02/113 Treatment of adrenal cortical carcinoma Agence générale des équipements et produits de santé - Etablissement pharmaceutique des hôpitaux de Paris (AGEPS-EPHP) 11/09/2002 26. Februar 2004 UL/sjældne kræftformer

Imatinib ved gastrointestinale stromale tumorer (GIST) Demetri GD et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. New Eng J Med 2002; 347: 472-480. GIST resistent overfor kombinationskemoterapi (response < 5%) Imatinib tumorreduktion > 50% og stabilisering > 30% Benyttes nu som standard ved metastatisk eller inoperabel GIST All or none (Evidens niveau 1c) 26. Februar 2004 UL/sjældne kræftformer

Fra EMEA: orphan designation of mitotane for the treatment of adrenal cortical carcinoma Binyrebark carcinom rammer ca. 4000 årligt i Europa Mitotane er toksisk for binyrebarken og har potentiel effekt baseret på laboratorieforsøg og flere små kliniske forsøg Ingen autoriseret behandling mod metastatisk binyrebark carcinom 26. Februar 2004 UL/sjældne kræftformer

Mitotane ved binyrebarkcarcinom Ca. 5-10 tilfælde årligt i Danmark? Mitotane benyttes oftest efter radikal kirurgi Kombinationskemoterapi +/- mitotane ved metastaser (20-40% tumorreduktion) – små case-series 26. Februar 2004 UL/sjældne kræftformer

30% med metastaser initialt, 82% fik det senere i forløbet Luton JP et al. Clinical features of adrenocortical carcinoma, prognostic factors, and the effect of mitotane therapy. N Engl J Med. 1990 105 patienter fra 1963-1987 68% med hormonsymptomer 30% med metastaser initialt, 82% fik det senere i forløbet 59% fik mitotane (binyrebark toksisk) 75% af disse fik svind af hormonsymptomer 8% fik tumorreduktion (response) Ingen påvirkning af overlevelsen Evidens niveau 4 26. Februar 2004 UL/sjældne kræftformer

Løsninger Netværk for at lette forskning i sjældne kræftformer gennem: - samarbejde mellem laboratorier/institutioner - longitudinelle undersøgelser - kliniske forsøg - fase 1 og fase 2 forsøg - pilotforsøg for at sammenkæde grundforskning og klinisk forskning - uddannelse - data management og data deling - distribution af viden til andre forskere, læger, lægfolk, patienter og myndigheder 26. Februar 2004 UL/sjældne kræftformer

Løsninger - konklusion Forskning bør inkludere - identifikation af biomarkører for sygdomsaktivitet - forebyggelse - diagnose - behandling Ressourcer - sikre tilstrækkelige fysiske rammer - sikre tilstrækkelig økonomisk støtte - sikre behandlingstilbud til danske patienter 26. Februar 2004 UL/sjældne kræftformer