DAN-NOAC www.dannoac.dk The Danish Non-vitamin K-antagonist Oral Anticoagulation Study – A Cluster Randomized Study Af Læge Casper N. Bang, PhD

Baggrund AF samt VTE (dyb venetrombose og lungeemboli) → invaliderende sygdom og dødsfald. Fire non-vitamin K antagonist Orale anticoagulantia (NOACs) 3 direkte faktor Xa-hæmmer : Apixaban (Eliquis, Bristol-Myers Squibb): ARISTOTLE, AMPLIFY Rivaroxaban (Xarelto, Bayer): ROCKET, EINSTEIN DVT/PE Edoxaban (Lixiana, Daiichi-Sankyo): ENGAGE AF-TIMI 48, Hokusai-VTE 1 trombinhæmmer: - Dabigatran (Pradaxa, Boehringer Ingelheim): RE-LY, RE-COVER/ RE-COVER II

Formål Finde det bedste NOAC.

Baggrund Alle fire studier havde samme primære endepunkt! Ruff CT al. Lancet 2014

Baggrund Safety. Ruff CT al. Lancet 2014

Baggrund + Rivaroxaban: Færre administrationer = bedre compliance (Apixa, Dabi og Edoc x 2) - Dabigatran: Foliepakninger og GFR 30 vs. 15

Atrieflimmer: Dabigatran 110/150mg x 2 Hohnhloser SH et al. Circulation 2012

NNT Kumana CR al. Cardv. Therap. 2016

Baseline Ikke ens ved baseline Ruff CT al. Lancet 2014

VTE – primær endepunkt (recurrent VTE) Gomez-Outes al. Vasc. Health and Risk Managm. 2014

VTE – Safety (større og kliniske relevante blødninger) Gomez-Outes al. Vasc. Health and Risk Managm. 2014

VTE – baseline Ikke ens ved baseline Cohen al. Plos-One 2015

Baggrund Hvilket NOAC skal vi bruge….? → Ingen randomiseret head-to-head sammenligning!

Design Udgifter til RCT stiger. Stigende konkurrence om forskningsmidler. → Accept af mindre sample size eller power. → Tiltagende svært at lave forskning uafhængig af industrien. Patienter er højt selekteret i klassisk RCT.

% Evidence baseret medicin hos ældre eller skrøbelige! Design % Evidence baseret medicin hos ældre eller skrøbelige! Rich al. Circulation 2016

Design % RANDOMISERING

Consort Statement - Cluster Cambell al. BMJ 2004

Studiedesign – fordele Cluster design: + Mindre tidskrævende (cluster randomiseres). + Billigere. Register: + De ældre og skrøbelige. + Nemmere at følge patienterne op. Cluster + randomisering + register (real-life opfølgning) = DANNOAC

Består af to substudier: Metode National clusterrandomiseret kvalitetskontrol af patienter der opstartes i NOAC (randomisering+real-life) Består af to substudier: 1) Atrieflimmer som indikation (DANNOAC-AF) 2) Venøs tromboemboli som indikation (DANNOAC-VTE)

Cluster (hospital/afdeling) randomiseres Metode Cluster (hospital/afdeling) randomiseres 1 år Edoxaban 1år Apixaban 1 år Rivaroxaban 1 år Dabigatran 1år Apixaban 1 år Rivaroxaban 1 år Dabigatran 1 år Edoxaban 1 år Rivaroxaban 1 år Dabigatran 1 år Edoxaban 1år Apixaban 1 år Dabigatran 1 år Edoxaban 1år Apixaban 1 år Rivaroxaban Registeropfølgning

Clusterdesign Inklusionskriterier: Eksklusionskriterier: M/K diagnosticeret med AF eller VTE, ambulatoriet eller udskrevet fra et defineret cluster op til 14 dage før de indløser et recept på NOAC. Både naive og kendt AF/AK-behandlede. Eksklusionskriterier: Patienter der ikke har været set på et defineret cluster.

Metode - Atrieflimmer substudie Primære endepunkt (kombineret): Død, stroke, myokardie infakt og tromboemboli Primære sikkerhedsendepunkt: Blødningskrævende indlæggelse Andre endepunkter: Øvrige indlæggelser (samt årsag) Compliance Ophør af NOAC behandling

Metode - Tromboemboli substudie Primære endepunkt (kombination): Død, re-VTE Primære sikkerhedsendepunkt: Blødningskrævende indlæggelse Andre endepunkter: Øvrige indlæggelser (samt årsag) Compliance Ophør af NOAC behandling.

Metode generelt Compliance vil blive undersøgt via Apotekernes Recept Database. Endepunkter og GCP: Det Danske Nationale Patient Register (ICD-10).

Styrkeberegning – AF substudiet Patienter følges op i 2 år. 3.5% forskel i primært endepunkt (20% for dabigatran og 23.5% for rivaroxaban) [nationalt register]. 5.223 patienter/2 år [nationalt register 2015, 25 afdelinger]. Type I fejl sandsynlighed 0,05. → Power ≈ 95%

Styrkeberegning – VTE substudiet Patienter følges op i 1 år. 3.5% forskel i primært endepunkt (20% for dabigatran og 23.5% for rivaroxaban) [nationalt register] 2.600 patienter/2 år [nationalt register 2015, 25 afdelinger] Type I fejl sandsynlighed 0,05. → Power ≈ 80%

Etik Undersøgelsen er godkendt hos Den Videnskabsetiske Komité og Sundhedsstyrelsen/Lægemiddelstyrelsen. Kvalitetskontrol → % informeret samtykke → vanlig praksis. Dispensation for udlevering af medicin.

Cluster design – udfordringer - Vil afdelinger/læger deltage? → Styrekomité, medforfatterskab, bred opbakning (DCS, HF, DSTH, DNS? og DSG?), patienten i centrum! - Nyt design/komplekst → Statistikker, erfarne epidemiologer - Bias: fx. ↓↓nyrefunktion (↓Dabigatran), nærstående operation (↑ Dabigatran), klinikeren (↑favorit NOAC). → 80% overholdelse af ordination i hver cluster (foretrukken NOAC i medicinmodul)

Status Udsendt invitation fra DCS. Introduktionsmøde Interesserede: Skejby, Aarhus, Viborg, Skive, Horsens, Silkeborg, Aalborg, Hospitalsenheden Vest (Herning/Holstebro), Esbjerg/Grindsted, Randers, Nykøbing Falster, Odense, Svendborg, Amager, Bispebjerg, Frederiksberg, Herlev, Gentofte, Rigshospitalet, Bornholm, Glostrup, Hvidovre, Nordsjælland, Køge, Holbæk, Slagelse, Roskilde, Næstved og de privat praktiserende kardiologer. Protokol i høring hos RADS og Lægemiddelkomiteer (endorsment). Randomisering. Foretrukken lægemiddel i medicinmoduler. Styregruppemøde DCS efterårsmøde. Start 1. oktober.

Fremtid? Bedste NOAC. Platform til afprøvning af andre antaget ligeværdige lægemidler.

Hjemmeside/spørgsmål www.dannoac.dk

Hjemmeside/spørgsmål www.dannoac.dk