International harmonisering (JP,EP,USP) Mikrobiologiske metoder Henning Kristensen <Udfyld sidefod-oplysninger her>

AGENDA 5.1.4 Microbial quality of pharmaceutical preparations Opfølgning Revision af råvare monografier Plantedroger Overgangsbestemmelser <Udfyld sidefod-oplysninger her>

5.1.4 Microbial quality of pharmaceutical preparations. Publiceret ”for information” Derfor intet om prøveudtagning, rutinetestning etc. To sæt acceptkriterier: A: Method of the Ph.Eur. B: Harmonised method B. Harmoniseret tekst Råvarer af naturlig oprindelse (animalsk, vegetabilsk, mineralsk) til orale lægemidler er undtaget fra harmoniseringen Disse krav fastholdes som ”special Ph.Eur. provision” Generelt krav til råvarers renhed TAMC 103, TYMC 102 CFU pr. g eller ml. Egentlig et GMP aspekt <Udfyld sidefod-oplysninger her>

Acceptkriterier (B metode) Total aerobic microbial count – TAMC Total combined yeasts/moulds count – TYMC Diskussion om TYMC for ikke orale lægemidler (GMP?) Acceptkriterier i Tabel 5.1.4-1 Individuelle resultater Tolkning som i 2.6.12, Emuneration tests 101 CFU: max. acceptable count = 20 102 CFU: max. Acceptable count = 200 etc. <Udfyld sidefod-oplysninger her>

Acceptkriterier Harmoniseret tekst mere detailleret mht. til administrationsveje end den ”gamle” Revision af A. Ph. Eur. metode så klasser matcher lægemiddelformmonografierne Oral use non aqueous: TAMC: 103 ;TYMC: 102 aqueous: TAMC: 102 ;TYMC: 101 Inhalation use ”special requirements apply to liquid preparations for nebulasation” FDA kræver sterile væsker Europa ønsker kriterier anført i monografien for inhalationspræparater <Udfyld sidefod-oplysninger her>

Acceptkriterier (B metode) Hvis den foreskrevne metode ikke kan detektere det angivne niveau, f.eks. 101: Brug en anden metode med detektionsgrænse så tæt som muligt på det specificerede niveau Valideres og godkendes ved registrering <Udfyld sidefod-oplysninger her>

Specified microorganisms Liste med angivelse af acceptkriterier Inhalation use: Abscence of bile-tolerant gram-negative bacteria (1 g or 1 ml) ny Vaginal use: Enterobacteria slettet, Abscence of Candida albicans (1 g or 1 ml) ny Rectal use: Abscence of E. coli slettet Vækst af andre mikroorganismer? Objectionable microorganisms Identificeres og vurderes ved en ”Risk based assessment” ved trænede mikrobiologer Brug af produkt, dets natur, applicering, patientgruppe og patienters tilstand <Udfyld sidefod-oplysninger her>

Risiko analyse (source: L. Bomblies) Kvantitativ vurdering CFU/g Mængde konstant, stigende, aftagende? Karakteristica (mikroorganismer) Patogen for mennesker? Påvirkning af lægemiddel? Karakteristika (produkt) Administrationsvej og –måde Fremmer vækst? Patienterne Særlig risikogruppe? Sygdomsbillede Anden medicinering? <Udfyld sidefod-oplysninger her>

Revision af 5.1.4 Revision godkendt november 2006 I kraft 1.1. 2008 A. Method of Ph.Eur. Categori 4A. Herbal products to which boiling water is added before use Not more than 102 E.Coli using suitable dilutions ”Suitable dilutions” erstatet af et appendix, der beskriver proceduren B. Harmonised method Tolkning af acceptkriterier Faktor 2 <Udfyld sidefod-oplysninger her>

Revision af specifikke monografier En række råvaremonografier indeholder grænser for mikrobiel kontaminering, jf. 2.6.12 Revision p.t. i høring Ikraftsættelse af revision pr. 1.1. 2009 Eksempler: Accacia: TVAC not more than 104 micro-organisms/g determined by plate count. ny: TAMC 104 pr. g. og TYMC 102 pr. g ref. til plate count slettes Belladonna leaf dry extract. TVAC not more than 104 pr. g of which not more than 102 fungi/g <Udfyld sidefod-oplysninger her>

Revision af specifikke monografier Eksempler, fortsat Aluminiun oxide, hydrate: TVC not more than 103 micro-organisms/g determined by plate count ny: TAMC 103 pr. g og TYMC 102 pr. g Calcium gluconate for injection: TVC not more than 102 micro-organisms/g ny: TAMC 102 og ingen TYMC I flere monografier justering af prøver for specifikke mikroorganismer Hvis parenteral anvendelse: sletning af alle specifikke mikroorganismer <Udfyld sidefod-oplysninger her>

Plantedroger Hidtidige europæiske regler Category 4, Herbal medicinal products Videreføres Nylig revision af kategori 4A, E. coli (2.6.13 using suitable dilutions) Procedure beskrives i detaljer Revision af krav til plantedroger er sat i gang i en ny arbejdsgruppe Problem: For mange droger, der ikke (kan) opfylder kravene <Udfyld sidefod-oplysninger her>

Overgangsbestemmelser Vedr. alle tre kapitler udspil fra Ph.Eur. til EMEA’s QWP Tilsyneladende accepteret Råvarer dækket af en Ph.Eur. monografi med acceptkriterier for mikrobiel kontaminering: Revisioner forventes i kraft pr. 1.1. 2009 (?) Indtil da, fortsæt med eksisterende prøver Andre råvarer: Vælg selv A eller B metode Fra 1.1. 2010 den harmoniserede tekst Præparater: Nye produkter, harmoniseret tekst anbefales <Udfyld sidefod-oplysninger her>

Overgangsbestemmelser Validation/suitability of harmonised method Suitability som beskrevet i 2.6.12 Alternative metoder (til 2.6.12 og 2.6.13) i overgangsperioden skal valideres mod reference metode Hvis en alternativ metode allerede er godkendt i relation til A metoden, er re-validering mod B ikke nødvendig, når B bliver officiel A og B metoderne betragtes som værende ækvivalente <Udfyld sidefod-oplysninger her>

Overgangsbestemmelser Microbial quality of non-sterile … Kapitler er til information (ligesom andre 5.x kap. Hvis man afviger, kræves begrundelse Harmonised method B fra 1.1. 2010 Råvarer, Tabel 5.1.4-2 Tabel anvendes for råvarer, hvor der ikke er anført acceptkriterier i den specifikke monografi Markedsførte produkter – fortsæt som hidtil Nye produkter – anvendt tabellens kriterier <Udfyld sidefod-oplysninger her>

Overgangsbestemmelser (USA, JP) USP varslede først, at de harmoniserede tekster sættes i kraft pr. 1. august 2007 Ny notice: Sættes i kraft pr. 1. maj 2009 Hvis man ønsker på et tidligere tidspunkt at implementere de harmoniserede tekster, så er det på eget initiativ og forudsat regulatorisk godkendelse Vedr. JP: Ingen information p.t. <Udfyld sidefod-oplysninger her>