Infektionsimmunologi Søren Riis Paludan, PhD, DMSc Department of Medical Microbiology and Immunology Aarhus Univeristy

Immunsystemet Gavnlige funktioner af immunsystemet Bekæmpelse af infektioner Elimination af dødt/beskadiget/unormalt væv (f.eks. tumorer) Helingsaktiviteter (f.eks sårheling) Homeostatiske funktioner (integritet af tarmepitel) Skadelige funktioner af immunsystemet Autoimmunitet (f.eks. sclerose) ”Overreaktion” på infektion/vævsskade (f.eks. septisk shock)

Immunsystemet Gavnlige funktioner af immunsystemet Bekæmpelse af infektioner Elimination af dødt/beskadiget/unormalt væv (f.eks. tumorer) Helingsaktiviteter (f.eks sårheling) Homeostatiske funktioner (integritet af tarmepitel) Skadelige funktioner af immunsystemet Autoimmunitet (f.eks. sclerose) ”Overreaktion” på infektion/vævsskade (f.eks. septisk shock) Mikrobiologi Immunologi Infektionsimmunologi

Immunresponset mod infektioner

Immunresponset mod infektioner Typer af infektion Mekanismer for genkendelse Respons på infektion Mikrobiel undvigelse/udnyttelse af immunsystemet Gavnlige og skadelige immunologiske aktiviteter

Hvorfor et immunsystem? Infektionsårsager Virus Hvorfor et immunsystem? 1/10.000 mm

Infektionsårsager Bakterier 1/1.000 mm

Infektionsårsager Svampe 1/10 – 1/100 mm

Infektionsårsager Parasitter 1/1.000 mm – 1 m

Medfødt (innat) og adaptiv immunitet Innate immunrespons Aktiveres hurtigt Udøver uspecifik antimikrobiel aktivitet Stimulerer modning af det adaptive immunrespons Primære opgaver: ”købe” tid indtil det adaptive immunrespons er modnet (2) Stimulere det adaptive immunrespons (= immunitet) Adaptive immunrespons Aktiveres langsomt Udøver specifik antimikrobiel aktivitet Har ”indbygget” hukommelse (immunitet) Udøve antigen-specifik elimination af mikroorganismer (2) Beskyttelse mod reinfektion med samme mikroorganisme

Innat og adaptiv immunitet mikroorganismer Antal Immunologiske hukommelse (= immunitet) Tid

Medfødt og adaptiv immunitet Uden innate immunitet mikroorganismer Antal Normal Tid Institut for Medicinsk Mikrobiologi og Immunologi, Aarhus Universitet

Medfødt og adaptiv immunitet Uden adaptiv immunitet mikroorganismer Antal Normal Tid Institut for Medicinsk Mikrobiologi og Immunologi, Aarhus Universitet

”Aktører” i immunsystemet Makrofager Dendritiske celler Innate Granulocytter NK-celler Proteiner: komplement system, interferoner, defensiner Lymfocytter: CD4+ og CD8+ T-celler, B-celler Adaptive Antistoffer: B celler/plasma celler

Detektion af mikroorganismer ved det innate immunsystem Princip: Anvender et begrænset antal receptorer (pattern recognition receptors, PRRs) til at genkende molekylære strukturer specifikke for mikroorganismer: - Secernerede PRRs - Membrane-bundne PRRs - Intracellulære PRRs Ekstracellulær genkendelse Intracellulær genkendelse

The innate immune system Principper i innate immungenkendelse: Mikrobielle molekyler, som er (i) evolutionært konserverede, (ii) forskellige fra ”selv” molekyler, (iii) essentielle for mikrobiel vækst (f.eks LPS) Unormal lokalisation of mikrobielle molekyler, som er nært beslægtede mellem ”selv” og ”non-selv” (f.eks cytoplasmatisk DNA) Pathogen-associated molecular patterns, PAMPs

The innate immune system Principper i innate immungenkendelse: Mikrobielle molekyler, som er (i) evolutionært konserverede, (ii) forskellige fra ”selv” molekyler, (iii) essentielle for mikrobiel vækst (f.eks LPS) Unormal lokalisation of mikrobielle molekyler, som er nært beslægtede mellem ”selv” og ”non-selv” (f.eks cytoplasmatisk DNA)

Komplement systemet System af cirkulerende PRRs Repeterede sukkermolekyler Hydrofobe overflader System af cirkulerende PRRs Stimulerer protease-kaskader: Lysis af mikroorganismer Rekruttering af leukocytter Fagocytose

Celle-associerede PRRs signalerer ind i celler og aktiverer antimikrobielle aktiviteter og inflammation Fagocytose Cytotoxisk aktivitet Antimikrobielle proteiner Inflammation (inkl. leukocyt migration) Modning af adaptivt immunrespons Homeostasis / kontrol af inflammation

Leukocytter i det innate immunforsvar - NK celler NK celler dræber celler som ikke udtrykker MHC-I Virus nedregulerer MHC-I NK celler dræber virusinficerede celler

Leukocytter i det innate immunforsvar - makrofager Mikroglia Makrofager i lymfeknuder Alveolære makrofager Makrofager i milt Kupffer celler Fagocytter i nyrerne Makrofager i binyrer Makrofager i huden Forstadier til makrofager i knoglemarven

Leukocytter i det innate immunforsvar - makrofager Fagocytose – en cellulær process, hvor partikler (f.eks. bakterier) indtages og nedbrydes I entracellulære lysosomer Makrofager inducerer inflammation – f.eks. via produktion af cytokiner (peptidhormoner, som aktiverer kroppens celler Gennem specifikke receptorer)

Leukocytter i det innate immunforsvar - dendritiske celler DCs genkender og optager mikroorganismer, vandre til lymfeknuder og præsenterer Antigener til T celler => udvikling af immunitet TH17 IL-17 DCs udgør således et vigtigt ”link” mellem det innate og adaptive immunsystem

Leukocytter i det innate immunforsvar - T celler DC T celle receptor Peptid fra mikroorganisme Vævstypemolekyle

Leukocytter i det adaptive immunsystem - T celler

Leukocytter i det adaptive immunsystem - T celler

Leukocytter i det adaptive immunsystem - T celler Cytotoxiske T celler genkender celler som fremviser fremmede peptider – DRAB!

Leukocytter i det adaptive immunsystem - B celler B celler modnes efter møde med fremmed antigen => produktion af specifikke antistoffer

Det adaptive immunsystem 1) Har ”indbygget” hukommelse (immunitet) 2) Beskyttelse mod re-infektion med samme mikroorganisme

Mekanismer for bekæmpelse af infektioner

Mekanismer for bekæmpelse af infektioner

Bekæmpelse af bakterieinfektioner Innat – fagocytose Adaptivt – antistoffer Oxygen-afhængige Hydrogen peroxid Superoxid Hydroxyl radikaler Oxygen-uafhængige Lavt pH Lysozym Proteaser Defensiner Neutrofil / Mf

Bekæmpelse af virusinfektioner

Immunpatologi Ofte ”overaktiveres” immunsystemet i respons på infektion => immunmedieret skade (1) Celle-medieret inflammation (makrofager) (2) Immunkompleksophobning (3) Krydsreagerende T celler

Mikrobe-immun interaktioner - undvigelse, udnyttelse og sameksistens Langt de fleste patogene mikroorganismer er i stand til at undvige eller udnytte immunresponset til egen fordel – essentielt for patogenicitet Bakterier i normalfloraen interagerer med immunsystem til gensidig fordel

Mikrobe-immun interaktioner - undvigelse, udnyttelse og sameksistens Immunrespons Elimination af mikroorganisme

Mikrobe-immun interaktioner - undvigelse, udnyttelse og sameksistens Svækket immunrespons Dårlig bekæmpelse af infektion

Mikrobe-immun interaktioner - undvigelse, udnyttelse og sameksistens Bacterium

Mikrobe-immun interaktioner - undvigelse, udnyttelse og sameksistens Mycobacterium tuberculosis

Mikrobe-immun interaktioner - undvigelse, udnyttelse og sameksistens HIV Fagocytose Cytotoxisk aktivitet Antimikrobielle proteiner Inflammation (inkl. leukocyt migration) Modning af adaptivt immunrespons Homeostasis / kontrol af inflammation

Mikrobe-immun interaktioner - undvigelse, udnyttelse og sameksistens HIV Fagocytose Cytotoxisk aktivitet Antimikrobielle proteiner Inflammation (inkl. leukocyt migration) Modning af adaptivt immunrespons Homeostasis / kontrol af inflammation HIV replikation HIV genepromoter

Mikrobe-immun interaktioner - undvigelse, udnyttelse og sameksistens Normal flora Epitelcelle proliferation IgA2 produktion Opretholdelse af tight junctions i tarmepitelet Produktion af essentielle slimhinde-proteiner

Resumé Infektion aktiverer et immunrespons, som har til formål eliminere mikroorganismen Innate immunrespons (i) Hurtigt, (ii) uspecifik antimikrobiel aktivitet, (iii) modner det adaptive immunrespons Adaptive immunrespons (i) langsomt, (ii) specifik antimikrobiel aktivitet, (iii) immunologisk hukommelse En stordel af patogenesen ved infektionssygdomme skyldes – immunmedierede skader (Immunpatologi) For at etablere infektion skal en mikroorganisme enten (i) undvige, (ii) udnytte eller til gensidig fordel (iii) sameksistere med immunsystemet