Usikkerhedsbudgetter Usikkerhedsbudgetter Validering af analysemetoder  DSKB Kursus  01-02-06 Februar 2006 ∙ Version 1.0 ± SE(β) ± 2% (skønnet) Overlæge, dr.med. Ulrik Gerdes Klinisk Biokemisk Laboratorium ∙ Center for Psykiatrisk Grundforskning ∙ Risskov

Usikkerhed…?

Program :: Usikkerhedsbudgetter Hvad er formålet? Fremgangsmåde Svære ting Referencer Eksempler med et Excel-program der laver al arbejdet

Hvad er formålet? En identifikation af de vigtigste kilder til usikkerheden Prøvetagning Prøvehåndtering Kalibrering Prøveopbevaring Analyse Omregning Et resultat med en tilknyttet parameter som karakteriserer spredningen af de værdier som med rimelighed kan tillægges målestørrelsen Resultat

Skulle det nu være nødvendigt? Nej! Vi har klaret os udmærket uden usikkerhedsbudgetter Vi ved udmærket godt, at der er lidt slinger i valsen og at et måleresultat derfor altid skal fortolkes med forbehold Vi ved også — i hvert fald sådan nogenlunde — hvad der er de vigtigste kilder til usikkerhed Ja! Det siger DANAK Udarbejdelse af et usikkerhedsbudget er en udmærket øvelse, som blot kræver at man går systematisk og kvantitativt til værks! Man opdager (måske) nogle sorte huller i ens viden om diverse kilder til usikkerhed Man kunne overveje at definere kvalitetskrav der baseres på den samlede usikkerhed

Fremgangsmåde Specifikation af målestørrelsen Identifikation af kilder til usikkerhed Kvantificering (karakterisering) af usikkerhedskomponenterne Beregning af den kombinerede usikkerhed for måleproceduren

Specifikation af målestørrelsen Det er nemt!

Identifikation af kilder til usikkerhed Det kan gribes an på meget forskellige niveauer Modeller med beskrivelse af hvert eneste lille trin i en stor, kompleks procedure med både præanalytiske, analytiske og postanalytiske komponenter er de facto umulige at have med at gøre i moderne klinisk biokemi Alt for simple modeller giver intetsigende resultater DANAK anbefaler (RL6) at man medtager Usikkerhedskilder ved præanalytiske forhold Usikkerheden på bestemmelsen (tilskrivelsen) af kalibratorens værdi Usikkerhed på bias-korrektioner Usikkerheden på selve målingen

Vigtig ting #1 Det er ofte en fordel at estimere usikkerhederne for samlede ’moduler’ af flere kilder Prøvetagning Prøvehåndtering Kalibrering Prøveopbevaring Analyse Omregning Resultat

Vigtig ting #2 ’Analyse’ er ikke en entydig eller invariant kilde Prøvetagning Prøvehåndtering Kalibrering Prøveopbevaring Analyse Omregning Resultat

En analyses intermediære præcision? Den maksimale præcision fås når mindst muligt ændres i opsætningen, dvs. at størrelsen svarer til ”within-run” præcisionen Den minimale præcision fås når mest muligt ændres (tid, sted, udstyr, personale, reagenser etc.) Den intermediære præcision fås ved den rutinemæssige drift, dvs. når analysen jævnligt lukkes ned og startes op igen, når forskelligt personale er involveret, når der bruges flere instrumenter, når der skiftes lot af reagenser etc. Den intermediære præcision kan indeholde bidrag fra forskellige kilder, afhængigt af analysens egenskaber (fx hyppigheden af nødvendige kalibreringer og korrektioner) og det betragtede tidsrum

Vigtig ting #3 Hov! Har jeg ikke glemt ’biologisk variation’ som en kilde til usikkerhed? Prøvetagning Prøvehåndtering Kalibrering Prøveopbevaring Analyse Omregning Resultat

Nej!

Kvantificering af usikkerhedskomponenter Lidt matematik og nomenklatur Type A og Type B data Forskellige fordelinger og formater af ’input-data’

Matematik ± […hvis f ikke er udtalt non-lineær, og X’erne ikke er korrelerede…]

Nomenklatur uc(y) er den kombinerede standardusikkerhed u(xi) er en standardusikkerhed (SU) for xi u(xi)/middel(xi) er en relativ standardusikkerhed (RSU) for xi, dvs. det vi plejer at kalde en variationskoefficient

Type A og Type B data Type A evalueringer (estimater) er baseret på eksperimentelle data En SU for ’Analyse’ kan fx være SD af resultater af målinger på et kontrolmateriale over 2 måneder En RSU for ’Prøvetagning’ kan fx være en variationskoefficient bestemt efter gentagne prøvetagninger Type B evalueringer er oplyste data eller skøn En SU for ’Kalibrators værdi’ kan fx være oplyst eller beregnet ud fra en anden angivelse af usikkerheden En RSU for ’Omregning’ kan fx være et kvalificeret skøn

Forskellige fordelinger og formater Det kan man have rigtig meget sjov med! Hér er nogle nemme! 2a 2a SU = a/3 SU = a/6

Eksempel :: Usikkerhed ved prøvetagning?

Beregning af den kombinerede usikkerhed Det kan gøres meget indviklet! Og meget enkelt — med udgangspunkt i »MODUS-modellen« [Kristiansen 2001]: hvor fPrøve er en korrektionsfaktor knyttet til prøvetagning m.m. (præanalytiske forhold), fKalib er en korrektionsfaktor knyttet til kalibreringen (sporbarheden) af måleproceduren, CObs er den obser­verede måleværdi og fAndet er en korrektionsfaktor knyttet til alle andre effekter.

Beregning af den kombinerede usikkerhed Hvis der ikke er nogen betydende kovarians mellem modulerne, så kan den kombinerede relative standardusikkerhed (RSU) beregnes ud fra formlen: Hvorefter man kan regne tilbage til en kombineret SU og derfra beregne et dækningsinterval, som typisk er y ± 2 X SU Eksempler følger!

Vigtig ting #4 Selvom en komponent ikke har en systematisk effekt på resultatet, så kan den alligevel bidrage til den kombinerede usikkerhed! Prøvetagning Prøvehåndtering Kalibrering Prøveopbevaring Analyse Omregning Resultat

Til slut :: Svære og/eller spændende ting Når diverse antagelser eller modeller ikke holder! Varierende SU-estimater for forskellige faktorer på forskellige måleniveauer Dosiseffekter af forskellige kilder til usikkerhed SU-estimater for komplekse korrektioner Modeller med dikotome variable etc. Gentænkning af hele konceptet omkring kvalitetskrav til en måleprocedure? Løbende opdateringer af usikkerhedsbudgetter?

Referencer ISO. Guide to the Expression of Uncertainty in Measurement [GUM]. Geneve, 1993. Udgivet af Dansk Standard som DS/ENV 13005 i 1999 EURACHEM/CITAC Guide. Quantifying Uncertainty in Analytical Measurement [QUAM]; 2. udgave, 2000 [ISBN 0 948926 15 5 Kristiansen J. Description of a Generally Applicable Model for the Evaluation of Uncertainty of Measurements in Clinical Chemistry. Clin Chem Lab Med 2001; 39: 920-931. DANAK 2005. Retningslinie RL 6 — Validering af måleprocedurer (metodevalidering) i klinisk biokemiske laboratorier Husk noget om gener

Tak for jeres opmærksomhed!

Vil du have min PowerPoint præsentation? Du kan hente den på — www.kliniskbiokemi.net Husk noget om gener NB! Jeg bruger PowerPoint version 2003, som har mange funktioner der ikke findes i de ældre versioner af programmet. Hvis du ikke har version 2003, så kontakt din it-afdeling og mind dem om at vi efterhånden er nået frem til år 2006!