Antimykotika: aktuelle og nye Maiken Arendrup. Mykologisk afsnit. mad@ssi.dk SSI. Candida C. albicans Non-alb

Antimykotika - - - - - Cellevæg ß-1,3 glucan Caspofungin Lanosterol Ergosterol Cyt P450 - Amfotericin B - - - Azoler: 1’ og 2’ Flu- itra- og ketoconazol Voriconazol 5-FC Allylaminer

Antimykotika spektrum: Gærsvampe C. albicans C. glabrata C. krusei Cryptoc. Fungicid Ampho. B + Caspofungin - Voriconazol Itraconazol +/- Fluconazol 5-FC

Antimykotika spektrum: andre Asperg. Histopl. Coccidioides P. marneffei Fusarium Ampho. B + +/- Caspofungin (+) ? - Voriconazol Itraconazol Fluconazol 5-FC

Farmakokinetik: voksne Drug Adm. T1/2 Prot. bind Udskil Tox Ampho B iv 15 døgn >90 % 5% renalt Nyrer Ambisome 26-32 t <5% renalt Fluco iv; po 25-30 t 12 % 80% renalt GI, lever Itra (iv); po 48 t 99 % Metab GI, lever, interak. Vori 6 t 58 % Syn, lever, interak. Caspo 9-11 t (+) 97 % 1% renalt Hud, hp (+) 5-FC 3-6 t 2-4 % Renal Lever og knoglemarv

Famakodynamik Parameter PAE Magnitude Doserings-princip Fluconazol AUC/MIC +++ 25 x MIC Amfotericin Peak/MIC 4-10 x MIC Stor; Få Caspofungin 3-10 x MIC Flucytocin T/MIC - 25%tid/MIC Lav; Hyppig Andes, AAC, 2003

Candida susceptibility i Biofilm MIC (µg/ml) Signifikant CFU reduktion Fluconazol >1024 - Amphotericin B 2 + (C. albicans) - (C. glab og paraps) Caspofungin 0.125 ND Voriconazol Ramage, AAC. 2002; Lewis, AAC 2002.

Candidæmi, CVK’s betydning 189 episoder af candidæmi, 123 med CVK. Mortalitet: Fortsat CVK (65% vs. 23%) Luzzati R. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000 164 episoder af candidæmi. Mortalitet: CVK > 2 uger (OR 3,55) Gottfredsson. SSAC møde 2000 . 104 episoder af candidæmi blandt neonatale. NO. Tcandidæmi Mortalitet Tidl CVK sep 50 3 dage 0/21 Sen CVK sep 54 6 dage 9/23 Karlowicz. Pediatrics. 2000

Proteinsyntese elongationsfaktor 2 Nye Antimykotika Candiner Micafungin og Anidulafungin HMR 3270 Sordariner Glaxo Cyt P450 Proteinsyntese elongationsfaktor 2 hsp90 Iso-leucyl-tRNA synthetase - ß-amino acids PLD-118 Polyener Nyotran (nystatin) - Efflux Pump Inhibitor Milbemycin - - - Chitinsyntase hæm. Nikkomycin Z Nye Azoler Posaconazole og Ravuconazole T-8581, D0870, UR-9746/ 9751, KP-103 - Mycograb

Antimykotika spektrum: future drugs Candida Cryptoc. Asperg. Dimorfe Dermato 2’ gen azoler + Sordariner +/- - - (?) ß-aminoacid +/? ? Nikkomycin Z I komb I komb /+ (+) Mycograb Synergi med AmB ved candidiasis Milbemycin Hæmmer af CDR-type efflux pumps

Konklusion Antimykotika  Store forskelle 4 klasser til systemiske infektioner 5 nye klasser på vej Store forskelle Spektrum Toxicitet PK og PD forhold Proteinbinding Pris Biofilm associeret Candida øget resistens