Polycystisk ovariesyndrom Fokus på undersøgelse og behandling af patienten uden graviditetsønske Dorte Glintborg Odense Universitetshospital

Kort introduktion om PCOS Behandlingsprincipper Definitioner Behandlingsprincipper P-piller og metformin Projekt i Odense Ensrettede retningslinjer for undersøgelse og behandling af PCOS Nedsat arbejdsgruppe

Er den hyppigste endokrine sygdom hos præmenopausale kvinder Prævalens 5-10% PCO: polycystisk ovarie PCOS: polycystisk ovariesyndrom

Kriterier for PCOS Uregelmæssig ægløsning/ menstruation Øget hårvækst/ øget niveau af mandligt hormon PCO (polycystiske æggestokke) 2 af 3 kriterier skal være opfyldt og andre årsager til symptomerne skal være udelukket.

Diagnostiske problemer ved PCOS PCO: Tilstedeværelse af polycystiske ovarier Diagnostisk usikkerhed PCO kan ses som en normalvariant hos raske kvinder uden hormonforstyrrelser Androgen bestemmelse: stor usikkerhed ved kommercielle assays spec ved målinger på kvinder Eksklusionsdiagnose: Hvor meget skal vi ekskludere før patienten kan få diagnosen PCOS?

PCOS Klinisk præsentation Hirsutisme (øget hårvækst af mandlig type, dvs terminalhår) Fedme (æblefacon/ høj talje-hofte-ratio) Uregelmæssige menstruationer/ amenorre Diabetes Infertilitet Gennemsnitsalder 20-30 år Ofte angives familiær tendens 70-90% kvinder med hirsutisme har PCOS

Ferriman Gallwey Score

PCOS, insulin og diabetes

Insulin Dannes i bugspytkirtlen Stimuleres af fødeindtag Hovedfunktion er at få glukose (sukker) ind i kroppens celler De fleste organer er afhængige af insulin for at kunne optage næring Ved utilstrækkelig insulinproduktion stiger blodsukkeret (diabetes)

Hvad er insulin resistens Nedsat effekt af insulin Nedsat insulin følsomhed er det samme som øget insulin resistens Større insulinproduktion er nødvendig for at opnå samme sukker omsætning Måles typisk som forhøjede niveauer af insulin i blodet

Insulinresistens og diabetes Resistance Insulin følsomhed Kompensatorisk insulinsekretion Højt Blodsukker Beta-celle svigt Normal plasma insulin Insulin resistens Normalt Blodsukker Normal Insulinresistens Diagnose af T2D Progression af T2D

Diagnostik af insulin resistens Vanskellig diagnose. Kræver måling af glukoseomsætning ved en fast insulin indsprøjning (Clamp undersøgelse) Markører Faste insulin forhøjet (>55 pmol/l) Høje niveauer af insulin under OGTT Forhøjede blodsukre gennem tidligere graviditeter Overvægt (specielt æblefacon) Fysisk inaktivitet Type 2 diabetes i familien

Insulin resistens ved PCOS Over 50% er insulin resistente (afhængigt af BMI) Også normalvægtige patienter kan være insulin resistente Insulin resistensen medfører på længere sigt en øget risiko for type 2 diabetes Ved øget insulinfølsomhed observeres bedring af hormonelle gener ved PCOS.

Simplificeret årsag til PCOS fedme arvemateriale Lever SHBG Insulin Testosteron Simplificeret årsag til PCOS æggestok

Publicerede studier vedrørende PCOS og Type 2 diabetes Hyppighed af diabetes 5-10% i internationale studier Abnorm glukosebelastning kan ses hos 30-40% Internationales studier viser at patienter med PCOS har 5-10 gange øget risiko for at udvikle type 2 diabetes sammenlignet med kvinder på samme alder Problem: Amerikanske studier – patienterne svært overvægtige med BMI 30- 40. Kan risikoen overføres til danske patienter?

Opgørelse af 340 fynske patienter med hirsutisme Hvor mange patienter med hirsutisme har diabetes/ insulinresistens? Design: Sukkerbelastningstest på alle kaukasiske kvinder henvist for hirsutisme i perioden 1997-2002 Total diabetes hyppighed: 6% (20/340) 12 ud af 13 patienter med nydiagnosticeret diabetes havde BMI>25 Til sammenligning var prævalensen af nydiagnosticeret diabetes 1% i en population af præmenopausale raske tvillinger

Det metaboliske syndrom ved PCOS Definition: Livvidde > 88 cm Forhøjet blodtryk (>130/85) Forhøjet blodsukker Forhøjet cholesteroltal HDL-kolesterol <1,29 mmol/l triglycerid >1,68 mmol/l Arbejdsgruppe DES 2008

Effekt af insulin resistens på lang sigt Øget risiko for diabetes Formentlig øget risiko for åreforkalkning og hjerte-kar sygdom Det er derfor vigtigt at være opmærksom på sund livsstil

Hvornår er der indikation for metformin? Behandling af PCOS Herunder specielt: Hvornår er der indikation for metformin?

Indikation for behandling ved PCOS Uregelmæssige menstruationer Øget hårvækst (hirsutisme) Overvægt/ risiko for diabetes/ metaboliske risikofaktorer Infertilitet – ikke emnet for i dag..

fedme arvemateriale Lever SHBG Insulin Testosteron æggestok Behandling af PCOS kan indbefatte hæmning af testosteron eller øget insulin følsomhed

Metoder Behandling af forhøjet testosteron P-piller Spironolakton Metformin/ livsstil Behandling af forhøjet insulin

Hvordan virker p-piller Hæmmer æggestokkens produktion af hormoner og dermed også testosteron Øger binding af testosteron så den frie mængde testosteron reduceres Kun lille forskel på effekt af forskellige p-pille mærker Brug derfor p-piller med lavt hormon indhold Bivirkninger: Forværring af insulin resistens Risiko for vægtstigning Bør ikke gives ved BMI > 35 Nedsat libido pga supprimeret testosteron

Uregelmæssige menstruationer Kan normaliseres ved brug af p-piller Alternativer: Livsstil Metformin

Symptom behandling Hirsutisme Behandling, som hæmmer testosteron Hæmmer udvikling af nye hår Kosmetisk behandling Behandling af synlig hårvækst Kombination af begge behandlingsmodaliteter Tålmodighed er vigtigt da hår vokser meget langsomt

Kosmetisk behandling Behandlingstyper Barbering Pincet/ voks Epilering /elektrolyse Lys/ Ellipse

Hår-cyklus Kosmetisk behandling har kun effekt på de hår, der er fremme Ca. 10 generationer hår eller mere som er i forskellige vækststadier Dvs som minimum 10 behandlingsserier samt herefter vedligeholdelse

Ellipse behandling Metode. Lysbehandling Fordele Ulemper Kræver færre behandlinger Mere langvarig effekt Ulemper Bedst effekt på mørke hår Dyrt Vedligeholdelse nødvendig Veluddannet behandler Apparatur

”Permanent” hårfjerning Ugeavisen, Odense

Pris eksempler www.nygart.dk

Metformin Virkemekanisme Hæmmer glukose optag fra tarm Bivirkningsrisiko Gastrointestinale B-12 malabsorbtion Folat mangel? Lever/nyre påvirkning Pris DDD ca. 2 kr. 100 stk, 70 kr. Virkemekanisme Hæmmer glukose optag fra tarm Øget glukoseoptag i celler Nedsat insulin resistens Ingen påvirkning af insulin sekretion

På hvilke indikationer kan metformin benyttes hos kvinden uden graviditetsønske? Normalisering af menstruationscyklus? Behandling af klinisk og paraklinisk hyperandrogenæmi? Bedring af elementer i det metaboliske syndrom? Hyperinsulinæmi Dyslipidæmi Forebyggelse af diabetes? JA Ikke særlig effektivt Der er ingen studier udover ½ år. Muligvis

Metformin og forebyggelse af diabetes Ingen større studier foreligger på populationer med PCOS Enkelte ikke randomiserede studier på kvinder med PCOS muligvis forsinket progression til diabetes

Vægtens betydning for PCOS Overvægt Lav SHBG medfører øget frit testosteron Højt insulin er vækstfaktor for hår Ved overvægt bør medikamentel behandling derfor kombineres med vægttab for at opnå optimal effekt Også normalvægtige patienter kan være insulinresistente og have gavnlig effekt af øget insulinfølsomhed

Livsstils ændringer Fordele Ulemper Kan udføres af pt. selv Ingen risiko for medicin bivirkninger Kun mindre vægttab nødvendigt for gavnlig effekt Valg af diættype synes mindre relevant Ulemper Manglende motivation Fastholde livsstil

Hvilken diæt er bedst Ingen langtidsstudier, enkelte korttidsstudier ved PCOS Mulige små forskelle mellem høj protein og høj carbohydrat diæt Overordnet budskab at vægttab er vigtigere end valget af diæt Evt overveje diæt med lavt glykæmisk index

Metformin vs. Livsstilsændringer Diabetes prevention research group 3234 nondiabetikere med forhøjet faste eller 2t glukose. Randomisering: Placebo Metformin (850 mg *2) Livsstils modifikation NEJM, 2002

Mindst risiko for progression til diabetes ved livsstils intervention NEJM, 2002

Dorte Glintborg og Marianne Andersen afd M Pernille Ravn afd D PCOS klinikken OUH Dorte Glintborg og Marianne Andersen afd M Pernille Ravn afd D

Baggrund Sikre ensartet undersøgelse og behandling Kvinden undersøges af gynækolog og mediciner i fællesskab Fokus på projekter om behandling af kvinder med PCOS

Sammenligning af effekten af metformin og/eller p-piller på glukosetolerance, insulinresistens, væksthormon og stresshormoner ved PCOS Projektgruppe: Dorte Glintborg, Anne Pernille Hermann, Laima Sadauskiene, Henning Beck-Nielsen, Pernille Ravn, Jane Buch Sørensen Marianne Andersen

Uafklarede spørgsmål Behandlingsvarighed – kun korttidsstudier Ebber behandlingseffekten ud? Effekt på undergrupper af patienter? Skal alle patienter tilbydes metformin uanset vægt/symptomer? Nedsætter metformin reaktiv hypoglykæmi? Reduceres metformin effekt ved komb. med p-piller?

Effekter af øget insulinfølsomhed på andre organsystemer? I et interventionsstudium med glitazon fandt vi effekt på Væksthormon sekretion øgedes Nedsat binyre/stress hormon aktivitet Øget adiponectin sekretion Inflammationsmarkører Kan disse positive effekter også ses ved metformin behandling? Hvad sker der når metformin kombineres med p-piller?

Ingen kontraindikationer mod p-piller Metformin + Desorelle Randomisering Metformin Besøg 0, Inklusion Besøg 1 (0 mdr.): OGTT, blodprøveanalyser, urinopsamling, pdGHRH test, DXA, vaginal UL. Livskvalitet Besøg 5 (24 mdr.): OGTT, blodprøveanalyser, urinopsamling, pdGHRH test, DXA-skanning, vaginal UL. Livskvalitet Desorelle Besøg 3 (12 mdr.): OGTT, blodprøveanalyser, urinopsamling, pdGHRH test, DXA-skanning, vaginal UL. Livskvalitet Besøg 4 (18 mdr.): blodprøveanalyser Besøg 2 (6 mdr.): blodprøveanalyser Egnede patienter PCOS Kaukasier under 35 år BMI < 35 kg/m2 Ingen kontraindikationer mod p-piller

Ensretning af anbefalinger for behandling og opfølgning af kvinder med PCOS Dansk Endokrinologisk selskab Dorte Glintborg, Odense Jørgen Rungby, Århus Peter Eskildsen, Køge Anne Pernille Hermann, Kolding Chalotte Stecher, Århus Marianne Andersen, Odense

Baggrund Ingen enighed om hvordan kvinder med PCOS undersøges og følges op efter diagnose Meget forskellige indgangsvinkler ved almen praksis, sygehus, gynækolog Retningslinjer for undersøgelse første gang kvinden ses Behandlingsregimer Opfølgning på længere sigt

Forslag til øget fokus på det metaboliske syndrom Objektiv undersøgelse Højde, vægt Talje/hofte Blodtryk Paraklinik Faste lipidstatus Faste P-glukose OGTT efter WHO rekommandationer Arbejdsgruppe DES 2008

Forslag til opfølgning af patienter i DK Vægt, BMI Taljemål, hoftemål Blodtryk Lipidstatus Faste P-glukose Undersøgelserne foretages hver 2.-3. år, evt. hyppigere hos patienter med det metaboliske syndrom Den praktiserende læge som tovholder! Arbejdsgruppe DES 2008

Forventning om at artikel bliver trykt i Ugeskrift for læger

Spørgsmål Kommentarer Projektdeltagelse dorte.glintborg@dadlnet.dk