Gade Basalganglier og frontostriatale kredsløb Anders Gade

GadeDisposition Fra ”det ekstrapyramidale motoriske system” til kognitive funktioner Fra ”det ekstrapyramidale motoriske system” til kognitive funktioner - med Parkinsons sygdom som eksempel - og lidt om Huntingtons sygdom Dias på -> undervisningsnoter

Gade ”The senses and the intellect being uninjured” Parkinson, 1817 ”sooner or later the mind fogs, and memory worsens” Charcot, 1875

Gade Parkinsons sygdom Degeneration (celletab) i substantia nigra (dopamin- producerende celler) Dopaminmangel i primært putamen Kernesymptomer * akinesi * tremor * rigiditet Klinisk neuropsykologi, 2009, kapitel 24

Gade Hjernen i kronesnit

Gade caudatus capsula interna putamen CC

Gade Globus pallidus ext. (GPe) Globus pallidus int. (GPi) thalamus (n. ant.) (amygdala) GP Substantia innominata AC

Gade substantia nigra thalamus subthalamiske kerne

Gade Basalganglierne / Neostriatum: Nukleus caudatus, putamen og globus pallidus Horisontalsnit GPe GPi

Gade Basalganglierne, dopamin og Parkinsons sygdom Arvid Carlsson, 1960 Carlsson: Monoamin-forskning fra : Dopamin er en neuro- transmitter og har måske en rolle i bevægeforstyrrelser : med Hillarp, Fuxe o.a.: lokalisation af (dopamin)- amin- producerende celler Lees et al. (2015), Mov.Disord., 30, #1114g

Gade Basalganglierne, dopamin og Parkinsons sygdom Oleh Hornykiewicz, : Postmortem 20 NC, 6 PD, 2 HD: Meget høje koncentrationer af dopamin i striatum, men nedsat til 1/10 hos de seks med PD 1963: Også nedsat i SN, pars compacta. Måske er tab af nigra- celler årsag til PD ? 1961: Forsøg med intravenøs L-dopa

Gade Basalganglierne, dopamin og Parkinsons sygdom George Cotzias ( ) Oral høj-dosis L-dopa Godkendt af FDA 1970 Vanskelig behandling. Cotzias beskrev både fluktuationer og dyskinesier. Vakte stor begejstring, men også skepsis og kontroverser

Gade Basalganglierne, dopamin og Parkinsons sygdom Melvin Yahr ( ) Første dobbeltblinde randomiserede us. Yahr et al. (1969). Treatment of parkinsonism with levodopa. Arch. Neurol., 21, #1114l % blev bedre, undertiden dramatisk bedre dosis Hoehn & Yahr skala Men: København (pallidotomi) og Boston 1975 (dimepramin fumerate) Eksempel på dramatisk bedring

Gade En rolle i kognitive funktioner? Divac, I., Rosvold, H. E., & Szwarcbart, M. K. (1967). Behavioral effects of selective ablation of the caudate nucleus. Journal of Comparative and Physiological Psychology, 63, Cerebral cortex projects in a topographical manner to the caudate nucleus. The tail of caudate nucleus receives fibers from inferotemporal cortex; the ventrolateral part of the head of caudate nucleus receives fibers from orbital frontal cortex; and the anterodorsal part of the head of caudate nucleus receives fibers from dorsolateral frontal cortex. This study shows that in the monkey these sectors of the caudate nucleus subserve the functions of the cortex from which each receives projections, suggesting that caudate may be equipotential with cerebral cortex and capable of assuming cortical functions. It also suggests that the striatum is the 1st link in a major pathway providing for cortical regulation of lower centers

Gade 1967/1972 Divac, Rosvold, & Szwarcbart, JCPP, 63,

Gade Delayed alternation i Skinnerbox (læsioner (præfrontal kortex og neostriatum) og kemisk stimulation) Permanente kanyler i neostriatum (Dopamin og acetylkolin 2+2: agonister og antagonister + salt)

Gade 1970’erne: Input fra store dele af kortex accepteret, men stor usikkerhed om output … Evarts, ’erne Parallelle kredsløb og (fyrings) ratemodel

Gade Alexander et al., 1986, Annu.Rev.Neurosci., 9, #a032a og Alexander & Crutcher, 1990, TINS,13, #a032a

Gade Alexander et al., 1986: Parallelle kredsløb + amygdala n. accumbens SNr: også forbindelse nedad

Gade ) Målområder for de parallelle kredsløb Elementerne i det motoriske kredsløb Bemærk sidesløjfen: den indirekte bane

Gade Frontostriatale kredsløb - med direkte og og indirekte baner - her illustreret med.... kaskaden af ændringer ved.. kaskaden af ændringer ved parkinsonisme (simplificeret) parkinsonisme (simplificeret) 1) Celledød i SN; for lidt DA i striatum, 2) som nedsætter hæmmende indflydelse på indre GP, og 3) øger den hæmmende indflydelse på ydre GP. 4) Subthalamus bliver overaktiv, fordi den mister sin hæmmende indflydelse fra ydre GP mister sin hæmmende indflydelse fra ydre GP 5) Denne overaktivitet øger aktivitet i indre GP. 6) Den øgede aktivitet i den indre GP medfører for stærk hæmning af thalamus. for stærk hæmning af thalamus. 7) Motorisk og præmotorisk kortex mangler den normale eksitation fra thalamus, og patienten kan ikke starte bevægelser. + excitation (glutamate) ; - inhibition (GABA) Fx Albin et al., 1989, TINS, 10, #1101c D2 D1 Dopamin ↓

Gade Draganski et al., 2008, J.Neurosci., 28, #a032e Redgrave et al., 2010, Nat.Rev.Neurosci., 11, #a089g Parallelle kredsløb MR probabilistisk diffusions- traktografi Ved PD overvejende dysfunktion i det motoriske kredsløb

Gade Dopamin-overdosis hypotesen Vaillancourt et al., 2013, Mov.Disord., 28, #1123f DA-mangel starter i den dorsale og posteriore putamen Dopaminerg behandling: Bedring eller forværring af kognitive funktioner ….

Gade Albin Gerfen & Surmeier, 2011, Annu.Rev.Neurosci., 34, #a156a

Gade Effekt af læsion og dyb hjernestimulation (DBS) Overaktivitet MPTP- modellen ( ; læsion kurerer) DBS fra 1991 Fornyet interesse for pallidotomi fra ca. 1990

Gade Effekt af læsion og dyb hjernestimulation (DBS) Overaktivitet alene ? STN registrering af aktivitet (fyringsmønstre og oscillationer) STN registrering af aktivitet (fyringsmønstre og oscillationer)

Gade Ændrede fyringsmønstre og oscillationer Overaktivitet alene ? MPTP- modellen ( ; læsion kurerer) Afledning af enkeltcelleaktivitet - MPTP-abe

Gade Er STN funktionsopdelt som resten af de fronto- striatale kredsløb? ? Nambu et al., 1996, 2002 #a035b ’Hyperdirekte’ input fra motorisk og supplementær- motorisk kortex

Gade Er STN funktionsopdelt som resten af de fronto- striatale kredsløb? Haber et al., 1993, figur i Haynes & Haber, 2013, J.Neurosci., 33, #a145a ’Limbisk’ input fra ventrale pallidum (O: injektion af anterograde sporstoffer)

Gade Er STN funktionsopdelt som resten af de fronto- striatale kredsløb? Haynes & Haber, 2013, J.Neurosci., 33, #a145a ’Tætte’ projektioner direkte fra kortex (hyperdirekte bane). Topografien som i den indirekte bane. Kronesnit Kronesnit anteriort centralt posteriort

Gade Er STN funktionsopdelt som resten af de fronto- striatale kredsløb? Haynes & Haber, 2013, J.Neurosci., 33, #a145a Ja, men med overlapninger - her i de centrale ’tætte’ projektioner

Gade Mekanismer i behandlingseffekt og bivirkninger Husk: DBS er i STN, altså i den ’overaktive’ indirekte bane Marsden & Obeso (1994): ”paradox” (forbedring af rutineopgaver; forværring af fleksibilitet; ved stereotaktiske læsioner (pallidotomi og STN-DBS) Marsden & Obeso, 1994, Brain, 117, #1115i

Gade Mekanismer i behandlingseffekt og bivirkninger Mest konsekvent nedsatte kognitive funktion (on vs. off): Ordmobilisering Verbal / fonologisk fluency : antal ord på begyndelsesbogstav Semantisk fluency: fx antal dyr Alternerende fluency Marsden & Obeso (1994): ”paradox” (forbedring af rutineopgaver; forværring af fleksibilitet; ved stereotaktiske læsioner (pallidotomi og STN-DBS) Marsden & Obeso, 1994, Brain, 117, #1115i

Gade Mekanismer i behandlingseffekt og bivirkninger Subthalamisk stimulation: Nedsat fluency og nedsat aktivering af venstre inferior frontal kortex ( ) i ON-perioder i forhold til OFF-perioder Schroeder et al., 2003, Ann.Neurol. 54, #1138d

Gade Konfliktopgaver og impulsivitet Giver DBS forstyrrelser i impulsivitet eller ej ? Eksempler på opgaver Eriksen flanker-opgaver go no-go Stop-signal RT Stroop Simon God oversigt: Jahanshahi et al., 2015, Mov.Disord., 30, #a035c Simon-opgaven

Gade Konfliktopgaver og impulsivitet Simon-opgaven Activation-suppression modellen Van den Wildenberg, Wylie, et al., Front.Hum.Neurosci., 4, 222 #4670b

Gade Konfliktopgaver og impulsivitet Simon-opgave Wylie et al., 2010, Brain, 133, #1147d 17 Parkinson-ptt DBS on/off RT i korrekte trials Procent korrekte Simon-effekten er ens on/off Scott Wylie

Gade Konfliktopgaver og impulsivitet Simon-opgave Wylie et al., 2010, Brain, 133, #1147d DBS ’on’: flere hurtige fejl DBS ’on’: Bedre senere kontrol (delta slope) Simon-effekt (’delta’) er forskellen i RT mellem kompatible og inkompatible).. kun ved de inkompatible

Gade Albin Kortikal input: En ’hyperdirekte’ bane til STN Gerfen & Surmeier, 2011, Annu.Rev.Neurosci., 34, #a156a

Gade Hyperdirekte bane - Nambu et al., 1996 Superhurtig hæmmende forbindelse direkte fra kortex til den subthalamiske kerne Kap. 13 side Stop!

Gade #a156a Normal funktion: Balance mellem sædvanlige (evt. vanemæssige) handlinger (direkte bane) og de, som passer i den givne sammenhæng (indirekte bane). Hyperdirekte bane: hurtig opbremsning, så man kan nå at tænke sig om. Direkte og indirekte bane: Ikke et enten-eller; de aktiveres samtidigt, så noget hæmmes, mens andet fremmes (center-surround foreslået) Cui, 2013, Nature, 494, #1101k

Gade Albin Gerfen & Surmeier, 2011, Annu.Rev.Neurosci., 34, #a156a To slags projektionsneuroner i striatum Begge GABAerge og dermed hæmmende

Gade Projektionsneuroner i striatum: ’medium spiny neurons’ Type 1 har substance-P og dopamin D1 receptorer Type 2 har enkefalin og dopamin D2-receptorer Type 1 → direkte bane Type 2 → indirekte bane Type 2 → indirekte bane Betydning for både dopamin- virkning og HD

Gade 2011Frydenlund

Huntingtons sygdom On Chorea (1872) George Huntington

Gade Huntingtons sygdom On Chorea (1872) George Huntington 1993: Gen-mutationen fundet (kromosom 4; ”Huntington-genet”) CAG-gentagelser: normalt > 36 CAG-gentagelser: HD Jo flere gentagelser, des tidligere symptomer

Gade Lancet Neurology (2011), 10, Præmanifest (præklinisk) er før motoriske symptomer. Forventet tid til diagnose kan beregnes: (CAG – 33,66) x alder.

Gade Tabrizi et al. (2011). Lancet Neurology, 10, ( 116 pHD; 114 HD; 115 NC ) #1158b ”Tidlig” – mere end 10 år fra diagnose ”Sen” – mindre end 10 år fra diagnose

Gade Projektionsneuroner: medium spiny neurons Type 1 har substance-P og dopamin D1 receptorer Type 2 har enkefalin og dopamin D2-receptorer Type 1 → direkte bane Type 2 → indirekte bane Type 2 → indirekte bane Degeneration ved HD starter selektivt: type 2 ÷ ÷

Gade #1167g N: 44 HD; 22 NC MR-VBM med kognitiv funktion som kovariat

Gade Reading et al. (2004) Ann.Neurol., 55, #1168b fMRI ved pre-HD: Interferens-opgave (Stroop-lignende) 7 pHD; 6 NC (NC minus pHD)

Gade København-studier : Huntington: 56 HD; 51 pHD; 40 NC (Ida) Tourette: 200 Tourette; 50 NC (Kristine) København-studier : Huntington: 56 HD; 51 pHD; 40 NC (Ida) Tourette: 200 Tourette; 50 NC (Kristine) Ida Unmack Larsen

Gade Procent nedsatte i pHD-gruppen.

Gade Simon Simple reaktionstider Simon-effekt ( RT ved inkompatible minus RT ved kompatible)

Gade Simon CAFs Impulsive fejl >20 år år 4-10 år før manifest CAFs

Gade slut