Farmakologisk behandling af bipolar sygdom Claus Havregård Sørensen 1.Reservelæge Psykiatrisk afdeling Odense Universitetshopsital

Program Definition af depression og mani Guidelines Faldgruber i medicinstudier Akut og vedligeholdelsesbehandling af depression og mani

Definition og symptomer på depression Varighed mindst 2 uger. Skal udgøre en forandring ift. vanligt funktionsniveau. Anden årsag – somatisk sygdom eller misbrug udelukket. A. Kernesymptomer B. Ledsagesymptomer 1) Nedtrykthed 1) Nedsat selvtillid eller selvfølelse 2) Nedsat lyst eller interesse 2) Selvbebrejdelse eller skyldfølelse 3) Nedsat energi eller øget trætbarhed 3) Tanker om død eller selvmord 4) Tanke- og koncentrationsbesvær 5) Agitation eller hæmning 6) Søvnforstyrrelse 7) Appetit- og vægtændring Let depressiv episode: Mindst 2 kernesymptomer og mindst 2 ledsagesymptomer Moderat depressiv episode: Mindst 2 kernesymptomer og 4 ledsagesymptomer Svær depressiv episode: Alle 3 kernesymptomer og mindst 5 ledsagesymptomer.

Øvrige symptomer på depression Øget irritabilitet eller vredladenhed Grådlabilitet og nærtagenhed Trækker sig fra samvær med andre Øget alkoholindtag Ændring i personlig hygiejne Negative tanker og forventninger Angst Døgnvariation Ændring i kropslige funktioner Nedsat lyst til sex

Definition og symptomer på mani Hypomani Øget aktivitet/rastløshed Koncentrationsbesvær/ letafledelighed Nedsat søvnbehov Øget lyst til sex Købetrang, overmodig adfærd Øget selskabelighed/ overfamiliaritet Mani Hyperaktivitet, rastløshed /uro Talepres Tankeflugt Hæmningsløs adfærd Nedsat søvnbehov Øget selvfølelse/ grandiositet Distraktibilitet/ usamlethed Hensynsløs/uansvarlig adfærd Øget sexlyst Hypomani; mindst 3 symptomer, påvirkning af dagliglivsfunktioner. Varighed mindst 4 dage. Mani: mindst 3 symptomer, udtalt påvirkning af dagliglivsfunktioner eller indlæggelse. Varighed mindst 7 dage.

Symptomer på hypo/ mani Irritabilitet, vredladenhed, udadreagerende Springende, associerende tankegang Motorisk uro

Hyppighed af depressive symptomer i Bipolar I disorder Mixed 13% Uger med symptomer 47.3% Mani/ hypomani 20% Uger uden symptomer 52.7% Depressive 67% Depressive symptomer dominerer Depression optrådte 3.4 x mere hyppigt end mani 90% af patienter havde mindst 1 uge med depressive symptomer Patienter med bipolar I disorder (n=146) oplevede symptomer næsten halvdelen af tiden gennem 12.8-års follow-up periode

Hyppighed af depressive symptomer i Bipolar II disorder Uger uden symptomer 46% Uger med symptomer 54% Mani/hypomani 2.5% Mixed 4.5% Depressive 93% Patienter med bipolar II disorder (n=71) havde symptomer i mere end halvdelen af tiden gennem 13.4-års follow-up periode Depressive symptomer dominerer Depression var 37-x hyppigere end mani 99% af patienter havde mindst 1 uge med depressive symptomer

Forløb af bipolar sygdom +90% vil opleve ny episode i løbet af 10 år efter første episode Op mod halvdelen, 48%, vil opleve ny episode i løbet af to år Ny episode oftest depressiv, 2/3 af tilfælde Manglende evne til at blive fuldstændig rask fra en episode er en væsentlig prædiktor for udvikling af ny episode

Behandlingsguidelines for bipolar lidelse Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments guidelines for the management of patients with bipolar disorder: consensus and controversies. Yatham et al. Bipolar Disord. 2005, suppl 3 Keck et al. Postgrad Med Special report 2004. www. psychguides.com British Association of Psychopharmacology. 2003. www bap.org.uk American Psychiatric Association. 2002. www.psych.org

What Do the Guidelines Say? Thou Shalt use a mood stabilizer in every phase of the illness

Problemer i medicinprojekter Hvorledes er patienterne rekrutteret? ambulante vs. indlagte Alder og kønsfordeling Hvem er med ? Psykiatrisk/somatisk co-morbiditet, misbrug, psykotisk tilstand I USA er det tilladt at lave placebo-studier på moderat-svært maniske patienter, hvilket det ikke er i EU.

Ting, som skal bemærkes i medicinprojekter Styrkeberegning. Hvor mange er med i hver gruppe? Er der mange med, 300-400+ i hver gruppe, da formodning om at forskellen er meget lille Statistisk signifikans vs. klinisk signifikans. Er forskellen mellem medikament og placebo/standard behandling klinisk relevant Effect size. Hvor meget bedre er medikament i forhold til placebo/standard. Effect size >0.4 for at det er godt ~ 20-25% i forskel = ca. 3 point på HAM-D. Respons-rate og Remission-rate. Respons-rate = hvor mange scorer efter en given tid halvdelen af deres udgangsværdi på HAM-D, YMRS ect. Remissions-rate = hvor mange scorer under en forudbestemt værdi for remission, HAM-D=7, YMRS=11

Akut mani behandling Lithium Anti-epileptika: - valproat - carbamezapin Atypiske antipsykotika: - Olanzepine - Risperidon - Quetiapine - Ziprazidon - Aripripazol

Stemningsstabiliserende 1. valg. Lithium 2. valg. Anti-epileptisk medicin – Tegretol,Valproat,Lamictal Undertiden kan det blive nødvendigt med både Lithium og anti-epileptisk medicin

Lithium Lithiumcarbonat Litarex Let kvalme Håndrysten Struma/nedsat funktion af skjoldbruskkirtlen Vægtstigning Diare Øget tørst og vandladning Påvirkning af nyrefunktion Lithium udskilles via nyrerne. Vær opmærksom på feber, diare, opkastninger, behandling med vanddrivende medicin eller gigtmedicin

Anti-epileptika Tegretol/karbamazepine Valproat/Orfiril, Delepsine Lamictal Svimmelhed Opkastning Diarre Dobbeltsyn Sløvhed Vægtøgning Hududslæt Leverpåvirkning – medicin omsættes hurtigere

Brug af lithium og anticonvulsiva Fordele Lithium – patienten skal ikke skifte præparat senere Anticonvulsiva – hurtigere indsættende virkning, skal ikke titreres i samme omfang som lithium Ulemper Lithium – langsom indsættende virkning, skal serum monitoreres, forgiftningsmulighed, vægtstigning Anticonvulsiva – leverpåvirkning, udslæt, hyponatriemi

Brug af atypiske antipsykotika Korttidsstudier – 3 uger Målt mod placebo Meget begrænset antal ” head to head” studier

Beroligende medicin Oxapax/Alopam Rivotril Stilnoct/Imovane Døsighed Træthed Svimmelhed Afhængighed-nedtrapning

Efficacy af atypiske antipsykotika: bedring af maniske symptomer Data fra 4 monoterapi studier Forandring fra baseline YMRS scores ** * *** Bedring *** Tohen et al 1999; Hirschfeld et al 2002; Jones & Huizar 2003; Keck et al 2003 *p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001 vs placebo

Respons rate på atypiske antipsykotika Data fra 4 monoterapi studier Andel af pt. med respons (%) ** *** ** *** Quetiapine (n=403) Olanzapine (n=136) Risperidone (n=259) Aripiprazole (n=262) Tohen et al 1999; Hirschfeld et al 2002; Jones & Huizar 2003; Keck et al 2003 Response = 50% fald i baseline YMRS score **p<0.01; ***p=0.001 vs placebo

Kombinationsbehandling med atypiske antipsykotika Data fra 3 studier Quetiapine + Li / DVP Risperidone + Li / DVP Olanzapine + Li / DVP Fald i baseline YMRS score ** * Bedring 6-ugers studie * 3-ugers studier *p<0.05; **p<0.01 vs placebo Tohen et al 2002; Sachs et al 2002; Mullen & Paulsson 2003

Risperidone + Li / DVP / Cbz Kombinationsbehandling med anden generations antipsykotika ; response rates Data fra 3 studier 6-ugers studie 3-ugers studier Andel af pt. med respons (%) *** * ** Quetiapine + Li / DVP Risperidone + Li / DVP / Cbz Olanzapine + Li / DVP Tohen et al 2002 Mullen & Paulsson 2003 Yatham et al 2003 Response = 50% fald fra baseline YMRS score *p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001 vs placebo

Akut depressions behandling Meget lidt viden – få studier Stemningsstabiliserende behandling skal opstartes samtidigt Vær opmærksom på om pt. tidligere er switched Er patienten allerede i stemningsstabiliserende behandling, øg dosis!

Præparater til akut depressions behandling Lamotrigen – et studie, ambulante pt., indikerer effekt. Kun BP1-pt OFC – Olanzapine + fluoxetine, et studie, kun indregisteret i USA. Kun BP1- pt Quetiapine – to studier (BOLDER 1+2)

Olanzapine vs. olanzapine + fluoxetine i akut bipolar depression Study week 7 1 2 3 4 5 6 8 OFC (n=82) Olanzapine (n=351) Fald i MADRS score fra baseline Placebo (n=355) Bedring *** *** ***p<0.001 vs placebo; 8-ugers studie RCT(n=788) Tohen et al 2003

Respons og remissions rater ved quetiapine behandling 50% reduk. I MADRS, 511 pt MADRS< 12, 511 pt Calabrese et al 2005

Størrelse af den antidepressive effekt Effectsize BP1 Stor BP1+2 Moderat Lille 600 mg 300 mg Quetiapine 600 mg 300 mg OFC OLZ Quetiapine n= 169 n=82 n= 351 511 pt. Tohen et al 2003, Calabrese et al 2005

Behandlingsudløst mani TCA SSRI 300 mg 600 mg Placebo Quetiapine Peet et al 1994, Calabrese et al 2005

Profylakse Gode data for lithium, førstevalg i både APA og BAP guidelines Alternativt Valproat, evt Carbamazepine Meget begrænsede data for atypiske antipsykotika – et eneste RCT, på olanzapine

Lithium discontinuation (weeks) Effekt af at stoppe lithium vedligeholdelsesbehandling; hurtig vs. gradvis diskontinuation Lithium discontinuation (weeks) Morbidity in the first year after stopping lithium Rapid (2) Gradual (4) 5 7 18.4 20.3 4.96 18 39 9.1 9.8 2.55 Time to 50% risk of first recurrence (months) Bipolar I disorder (n=117) Bipolar II disorder (n=79) Time ill (%) [n=227] Mania Depression Suicidal acts (n) Baldessarini et al 1999

Selvmord i/uden lithium behandling Suicidal acts per 100 patients After discontinuation 1 year after Before therapy On therapy Several years after Baldessarini et al 1999

Lithium og selvmord Dansk registerstudie Alle som har indløst lithiumrecept mellem 1995 og 1999 13186 cases vs. 1.2 mill. kontroller Kessing et al. Arch Gen Psych 2005

Resultat af eneste RCT 18 mdrs. vedligeholdelsesbehandling 50 pt. på OLZ + Li/Val vs. 48 pt. Li/Val 2/3 af pt. fik Val 31% gennemførte behandling på OLZ vs. 10% på Li/Val 29% relaps på OLZ vs. 31% på Li/val, p=0,99 Median tid til relaps 94 dg på OLZ vs. 40,5 dg Li/val, p=0,74

Eneste RCT; Olanzapine vs. Lithium, 12 mdr. maintenance behandling Olan forventes at være > 7.3% bedre end Li YMRS>20, - misbrug , > 2 manier seneste 6 år 72.2% indlagte , resten out-patients 543 deltagere, heraf 431 randomiseret. 217 Olan vs. 214 Li 171 gennemfører projekt, 101 Olan vs. 70 Li. S- li 0.6-1.2, Olan 5-20 mg/dag. Gennemsnits S-Li = 0. 76, Olan =11.9 mg Relaps rate; 38.8% Li vs. 30.0% Olan Tohen et al. Am J Psychiatry 2005

Guidelines BAP

Klinisk retningslinie for behandling af bipolar depression Psykiatrisk afdeling P, Odense Universitetshospital (KBS 02/03) Mistanke om bipolar depression F31.3-5 Verifikation af diagnosen Klinisk vurdering, observation, udelukkelse af somatisk årsag Ingen profylakse ”Profylaksegennembrud” Litium eller antiepileptikum Evt. antidepressivum (kortvarig behandling) Evt. kombineres med atypisk antipsykotikum og/eller benzodiazepiner ECT ved manglende effekt Dosisøgning af profylaktikum fx s-litium 0.9-1.1 mmol/l Evt. skift fra litium til antiepileptikum eller omvendt Evt. antidepressivum (kortvarig behandling) Evt. kombineres med atypisk antipsykotikum og/eller benzodiazepiner ECT ved manglende effekt

Klinisk retningslinie for behandling af bipolar mani Psykiatrisk afdeling P, Odense Universitetshospital (KBS 02/03) Mistanke om bipolar hypomani/mani F31.0-2 Verifikation af diagnosen Klinisk vurdering, observation, udelukkelse af somatisk årsag Koopererende patienter som ikke er i forebyggende behandling Koopererende patienter som er i forebyggende behandling = ”profylaksegennembrud” Ikke koopererende patienter Litium eller valproat eller carbamazepin Evt. kombineres med atypisk antipsykotikum og/eller benzodiazepiner Dosisøgning af profylaktikum Evt. kombineres med atypisk antipsykotikum og/eller benzodiazepiner Evt. 2. profylaktikum Atypisk evt. typisk antipsykotikum suppleret med benzodiazepiner Litium eller antiepileptikum når patienten kan kooperere Manglende effekt = ”resistens” Clozapin eller ECT

Konklusion Bipolar lidelse findes hos ca. 3% af befolkningen Betragtelig psykiatrisk co-morbiditet Mange RCT´er, få naturalistiske studier omkring medicinsk behandling ”God” viden om akut mani behandling, meget lidt om akut depression og vedligeholdelsesbehandling Guidelines, APA og BAP, synes at være bedste bud på tidssvarende behandling