Depression *Depressionens neurobiologi * Stress og hippocampus ?

Præsentationer af emnet: "Depression *Depressionens neurobiologi * Stress og hippocampus ?"— Præsentationens transcript:

1 Depression *Depressionens neurobiologi * Stress og hippocampus ?
Behandling: Effektundersøgelser * Stress og hippocampus ? * Depression hos gamle * Neuropsykologi * Funktionelle og strukturelle ændringer * 5-HTT genpolymorfi, cingularis-amygdala interaktion, og emotions- regulering Vincent Van Gogh, 1882 Gade

2 Intelligente Patienter, som bestræbe
sig for at finde træffende Udtryk for deres subjektive Fornemmelser, beskrive ofte deres Tilstand som ”en aandelig Stivnethed, eller Forstenethed” og give derved sikkert et godt Udtryk for den Følelse af Anstrængelse ved og derfor Ulyst til enhver Tankeoperation, enhver Beslutning, denne Uoplagthed til al Gjerning, der er saa karakteristisk for deres Tilstand Carl Lange, 1886 Gade AG# 1001a

3 Bipolar versus unipolar N.F.S.Grundtvig som 86-årig Gade

4 Depression (major; DSM-IV)
A) Mindst 5 af følgende i mindst 2 uger og daglig eller næsten daglig: 1. Sænket stemningsleje det meste af dagen 2. Markant svækket interesse i og glæde ved næsten alle aktiviteter 3. Væsentlig vægttab eller vægtøgning (>5%) 4. Søvnændringer 5. Psykomotorisk hæmning eller agitation 6. Træthed eller energiforladthed 7. Følelse af skyld eller værdiløshed 8. Svækket tænkning eller koncentration 9. Tilbagevendende tanker om død eller selvmord B) Symptomerne er klinisk væsentlige ... C) D) Diverse eksklusionskriterier Gade

5 Depressionens neurobiologi
* Virkning af antidepressiv medicin Monoaminteori - næppe en simpel mangeltilstand. Serotonin og noradrenalin. Effekt med 2-3 ugers latens. * Overproduktion af kortisol - Manglende suppression af kortisol ved dexametasontest (hos 50-70%) * Forstyrrelse i døgnrytmer * Studier af morfologiske og fysiologiske ændringer * Virkning af behandling på hjernefunktion Gade

6 Monoamin-teori SSRI, fx fluoxetin (’Prozac’) SNRI, fx reboxetin
Nathan Kline, 1956: Iproniazid (tuberkulose-middel; monoamin-oxidase-hæmmer). MAO-hæmmere mindsker nedbrydningen af NA og 5-HT Roland Kuhn, : Imipramin (tricyklisk stof). Axelrod ca. 1960: Hæmning af genoptagelse af noradrenalin og serotonin 2. generations antidepressiva: Mere selektive for enten NA eller 5-HT: SSRI, fx fluoxetin (’Prozac’) SNRI, fx reboxetin Gade

7 SNRI – reboxetin som eksempel
”Selektive noradrenalingenoptagelseshæmmere (fx .. Reboxetin) har alle vist sig at være effektive antidepressiva” Videbech, 2009, i Klinisk neuropsykiatri, side (Omtalt neutralt i 2. udgave, 2013) Metanalyser, fx Ferguson et al. (2002), Int.Clin.Psychopharmacol., 17, #b035b (4 studier) … ”Reboxetine, a selective NRI, improves symptoms of psychomotor retardation, anxiety and cognitive disturbance during treatment of MDD” (abstract) (4 studier; 353 placebo; 350 reboxetin) Men, men, men …… Gade

8 Monoamin-teori serotoninsystem
Hvordan virker SSRI på depression? Måske bedste bud: Catherine Harmer, Oxford: Klinisk neuropsykologi, side 415 Gade

9 De interessante områder:
Orbitofrontal og ventromedial kortex Dorsolateral kortex c) Amygdala og hippocampus d) Gyrus cingularis anterior (især ventralt) Davidson et al., 2002 #1000c sgACC & vmPFC Gade

10 Depressionens neurobiologi
* Virkning af antidepressiv medicin Monoaminteori - næppe en simpel mangeltilstand. Serotonin og noradrenalin. Effekt med 2-3 ugers latens. * Overproduktion af kortisol. Manglende suppression af kortisol ved dexametasontest (hos 50-70%) * Forstyrrelse i døgnrytmer * Studier af morfologiske og fysiologiske ændringer før og efter behandling Gade

11 Overproduktion af kortisol - Stress-sårbarheds modellen
Kronisk overaktivitet i hypothalamus- hypofyse-binyrebark (HPA) aksen (evt. pga. tidlig deprivation), og især overproduktion af kortikotropin-frisættende hormon (CRF), adreno- kortikotrofisk hormon (ACTH), og kortisol. Nogle resultater antyder normalisering med SSRI-midler Nemeroff, 1998 Gade

12 Alternativ stress-hypotese
Sammenhæng med hippocampus-atrofi Hippocampus Alternativ stress-hypotese (2009) Nat.Rev.Neurosci., 10, #a684c Gade

13 Hypotese: Hippocampus Sammenhæng med hippocampus-atrofi
Chen et al. (2010) Arch.Gen.Psychiatry, 67, #1032k Gade

14 Familiære vs. non-familiære Tidlig vs. sen debut Primære vs. sekundære
Er depression en konstellation af forskellige sygdomme, hvor vi ikke skal forvente ensartede neuro-biologiske og neuropsykologiske fund ? Unipolare vs. bipolare Familiære vs. non-familiære Tidlig vs. sen debut Primære vs. sekundære Melankoli vs. non-melankolisk depression Depression med og uden psykose Svær (”major”) depression vs. dysthymi Gade

15 Familiære vs. non-familiære Tidlig vs. sen debut Primære vs. sekundære
Er depression en konstellation af forskellige sygdomme, hvor vi ikke skal forvente ensartede neuro-biologiske og neuropsykologiske fund ? Unipolare vs. bipolare Familiære vs. non-familiære Tidlig vs. sen debut Primære vs. sekundære Melankoli vs. non-melankolisk depression Depression med og uden psykose Svær (”major”) depression vs. dysthymi Gade

16 ”Pseudodemens” eller ”depressionsdemens” ? Gade

17 MR - hvid substans forandringer
- optræder hos næsten alle ældre patienter med svær unipolar depression Hvad er deres betydning? Klinisk neuropsykologi, side Debette & Markus., 2010, fig.1 Gade

18 Kognitive forstyrrelser ved depression
Overordnede spørgsmål: * Er der en subgruppe med kognitive defekter, eller er fordelingen unimodal ? * Er der sammenhæng med depressionens sværhedsgrad ? * Er defekterne specifikke eller generelle ? * Hvad er sammenhængen med neuropatologien ? * Er der kognitive forstyrrelser ved remitteret depression (euthym fase) ? Klinisk neuropsykologi, side Gade

19 Er defekterne specifikke eller generelle ?
Hypoteser om specifikke dysfunktioner: * Specifikke defekter i fx hukommelse, styringsfunktioner eller opmærksomhed * Informationsprocessering, psykomotorisk langsomhed * Anstrengelse, motivation * Stemningsspecifikke defekter (negative tanker) Gade

20 Er defekterne kun til stede i depressionsperioderne?
Fire muligheder ved dysfunktion i remitteret fase: * Præ-eksisterende kognitive defekter (del af sårbarhed?) * ’Toksisk’ virkning af depression (fx kortisol) * Fælles underliggende proces (amyloid-ophobning foreslået) * Øget sårbarhed for depression ved vaskulære risikofaktorer (kun ældre) Gade

21 ”ACD-gruppe” og DEPAD-studiet
Gade

22 DEPAD-studiet Lars Kessing Jacob Hasselbalch
88 tidligere depression; indlagt med første depr – aldersmatchede kontroller (40-80 år) Neuropsykologiske tests; 4 ”faktorer” 1) Visuomotorisk tempo 2) Verbal indlæring og hukommelse 3) Sprog 4) Eksekutive funktioner i) gruppeforskelle; ii) sammenhæng med kumuleret depressionsvarighed Gade

23 Table 1. Demographic and illness-related variables (mean and SD)
Early onset (N:47) Late onset (N: 41) p Gender 1.6 (.5) 1.7 (.5) NS Education 13.5 (2.2) 11.8 (2.5) .001 Premorbid IQ measure (DART) 28.9 (8.0) 28.1 (8.4) Age 53.1 (6.1) 67.5 (5.5) .000 Any somatic disease3 .4 (.5) .6 (.5) 1st degree relatives with depression3 .7 (.5) Years remitted 6.4 (3.4) No. of depressive episodes1 2.3 (1.4) 1.8 (1.2) .09 Duration of depression episodes1 8.9 (6.3) 9.8 (6.8) Hamilton Rating Scale 17 3.2 (2.4) 2.4 (2.2) Cumulated drug use2 (3162.6) (3272.1) Any psychotropic medication now3 Notes. 1) N: 45 and ) Lifetime SSRI, dual-action, lithium, other antidepressants, anticonvulsants, 1. and 2. generation antipsychotics; 3) coded 1:yes; 0:no Gade

24 Præ-eksisterende kognitive defekter ’Toksisk’ virkning af depression
Hypoteser Præ-eksisterende kognitive defekter ’Toksisk’ virkning af depression (fx kortisol) Fælles underliggende proces (amyloid-ophobning foreslået) Øget sårbarhed for depression ved vaskulære risikofaktorer (kun ældre) Prædiktion (”korrektion” med DART) Sammenhæng mellem depressionsvarighed og nedsat hukommelse (alle) nedsat hukommelse (især sen debut) - nedsatte eksekutive funktioner og nedsat tempo (sen debut) Gade

25 Table 2. Background variables in the two groups of patients and their respective control groups (mean) Variable Early onset EOD-NC p Late onset LOD-NC N 47 27 41 25 Age 53.1 (6.1) 54.1 (5.8) NS 67.5 (5.5) 65.8 (4.6) Education 13.5 (2.2) 14.3 (1.7) .099 11.8 (2.5) 13.1 (2.4) .033 DART 28.9 (8.0) 30.6 (5.8) 28.1 (8.4) 31.6 (7.6) .092 Gade

26 Regressionsanalyse med alder, køn, uddannelse, DART, HAM 17 & CumTot (kumuleret sygdomsvarighed) (p-værdi for prædiktion af CumTOT) Faktorer alle EOD LOD Tempo (NS) NS NS Hukommelse NS NS NS Sprog NS NS NS 4. Eksekutive f.* NS .009 * Eksekutive: WCST; Stroop; Letter-Number Seq. Gade

27 28 tidligere depressive + 20 kontroller:
Skanningsstudier: MR og PiB-PET Neurobiol.Aging (2012), 33, PiB: Amyloid-ophobning MR: Hvid substans hyperintensiteter Gade Upubliceret: Neuroticisme kun ved tidlig debut

28 Gade

29 Depressionens neurobiologi
* Virkning af antidepressiv medicin Monoaminteori - næppe en simpel mangeltilstand. Serotonin og noradrenalin. Effekt med 2-3 ugers latens. * Overproduktion af kortisol - Manglende suppression af kortisol ved dexametasontest (hos 50-70%) * Forstyrrelse i døgnrytmer * Studier af morfologiske og fysiologiske ændringer * Virkning af behandling på hjernefunktion Gade

30 VBM hjernevolumen ved angst og depression
MDD (N:68) MDD + angst (N:88) Angst uden MDD (N:68) NC (N:65) Formindsket volumen hos hele patient- gruppen vs. normale Van Tol et al. (2010), Arch.Gen.Psychiatry, 67, #1032i Gade

31 VBM hjernevolumen ved angst og depression
Depression med debut før 18 års- alder jf. Drevets et al. (1997) refereret i ”Klinisk neuro- psykologi” side 408 Van Tol et al. (2010), Arch.Gen.Psychiatry, 67, #1032i Gade

32 Volumen (mm3) af grå substans i gyrus cingularis fra spidsen af CC
Drevets et al., 1997 Volumen (mm3) af grå substans i gyrus cingularis fra spidsen af CC Gade AG# 1034e

33 Gyrus cingularis anterior: En kognitiv og en emotionel division
Bush et al., 2000, TICS, 4: Gade

34 Gyrus cingularis anterior: En kognitiv og en emotionel division
Forøget aktivitet Formindsket aktivitet Bush et al., 2000, TICS, 4: Gade

35 Gade #1020b

36 Familiær unipolar depression: Forøget rCBF i medial OFC/vmPFC/sgACC og amygdala
Drevets & Raichle, 1998 Betydningen af sgACC-dmPFC konnektivitet: Davey et al., (2012), Psychol.Med., 42, #1031-2a Gade

37 Subcallosal ACC (BA 24, 25) – øget aktivitet ved depression; nedsat ved behandlingsrespons
↓ ↑ Hamani et al. (2011) Biol. Psychiatry, 69, 301-8 #1035f også Ressler& Mayberg (2007), Nat.Neurosci., 10, Gade

38 Subgenual ACC afferente og efferente forbindelser
Gade #1035f

39 - nedsat dorsalt; øget ventralt (subgenualt)
Depressive har ofte vist både nedsat og øget CBF i gyrus cingularis anterior (ACC) - nedsat dorsalt; øget ventralt (subgenualt) Prædiktor for behandlingseffekt i mange studier (både SSRI og CBT) sgACC: Autonom regulation sgACC: Mål for dyb hjernestimulation ved svær behandlingsresistent depression Mayberg et al. (2005), Neuron, 45, Gade

40 DBS ved depression - målområde
Stimulation gennemsnit 4V; 130Hz (individuelt justeret) Mayberg et al. (2005), Neuron, 45, Gade #1019b

41 DBS ved depression – CBF-ændringer pre-post
Mayberg et al. (2005), Neuron, 45, Gade

42 Hjernens kontrolnetværk - spontan funktionel konnektivitet
- spontane fluktuationer i rCBF Ca. 0,1-0,05 hz ”Default” Jf. side i sorte bog Opmærk- somheds- kontrol – I modfase med ”default” Kelly et al., (2009). Cer. Cortex, 19: #2706a Gade

43 Korrelerer med rumination Berman et al. (2011) SCAN, 6, 548-555
Default-netværks-konnektivitet med ’seed’ i den posteriore gyrus cingularis Betydningen af sgACC-dmPFC konnektivitet: Davey et al., (2012), Psychol.Med., 42, #1031-2a Korrelerer med rumination Berman et al. (2011) SCAN, 6, Gade # B

44 En model ….. Diskussion af a) Funktionel billeddannelse Læsioner
Stimulation Koenigs & Grafman (2009), BBR, 201, #1020b Gade

45 Billeddannelse: DLPFC vmPFC Hviletilstand baseline ↓ ↑
Bedring ved behandling ↑ ↓ (’normalisering’) fMRI ved opgaver øget (tolket som dysfunktion) Den dorsale del af ACC har typisk opført sig som DLPFC Koenigs & Grafman (2009), BBR, 201, #1020b Gade

46 Patienter med læsioner: DLPFC vmPFC Depressionstendens: ↑ ↓
Stimulation TMS DBS Aktivitet: øges ’virtuel læsion’ Koenigs & Grafman (2009), BBR, 201, #1020b Gade

47 Pezawas et al., 2005; Hariri & Holmes, 2006:
Amygdala-cingularis interaktion i angst og depression Pezawas et al. (2005), Nat.Neurosci., 8: Hariri & Holmes (2006), TICS Gade

48 Strukturelle (N:114) og funktionelle (N:94) MR-studier (24 i begge).
Pezawas et al., 2005 Strukturelle (N:114) og funktionelle (N:94) MR-studier (24 i begge). Personlighedsmål: ”Harm avoidance” Strukturel og funktionel covarians (”funktionel konnektivitet”) Gade

49 Pezawas et al., 2005 Statistisk kort – mindre volumen af grå substans hos bærere af S- allel sammenlignet med bærere af L-allel .. i readings.htm Gade

50 Hariri & Holmes, 2006 Model for mekanismerne i SERT-S-allel sårbarheden
Gade

51 Gen-stress interaktion: Caspi et al., 2003 (i kompendium)
Replikation: Kendler et al. (2005) Arch.Gen.Psychiatry 62: SLE = Stressful life events Gade

52 Kendler et al. (2005) Arch.Gen.Psychiatry 62: # 1024d Gade

53 Note 1 - depressionskapitlet 5-HTTLPR – stress interaktion
Karg et al. (2011), Arch.Gen.Psychiatry, 68, Gade

54 Avshalom Caspi & Terrie Moffitt
5-HTT genet: Sårbarhedsgen eller plasticitetsgen ? → Fotogalleri A: Neuro Gade

55 Slut Gade

56 Gade