EPIDEMIOLOGI ÆTIOLOGI PATOLOGI OG PATOGENESE GENETIK SYMPTOMER

Præsentationer af emnet: "EPIDEMIOLOGI ÆTIOLOGI PATOLOGI OG PATOGENESE GENETIK SYMPTOMER"— Præsentationens transcript:

1 PARKINSONS SYGDOM www.danmodis.dk
EPIDEMIOLOGI ÆTIOLOGI PATOLOGI OG PATOGENESE GENETIK SYMPTOMER Motoriske Non - motoriske Karen Østergaard, Neurol. afd., Aarhus Universitets Hospital

2 Epidemiologi I Europa og Nord Amerika angives prævalensen i forskellige studier mellem 100 og 200 per Tanner CM. Adv in Neurology 1999;80: page Wermuth L. Mov Disord. 2004;19:821-4, her angives prævalensen at være ca. 100 per Prævalens ca. 120 per Incidens ca. 12 per for kvinder og ca. 16 per for mænd Forekomst i Danmark ca Debutalder oftest års alderen Ca. 5% rammes før 40 års alderen Sygdomsforekomst er stigende med stigende alder: 1/2-1% blandt årige stigende til mere end 3% blandt 85 årige Karen Østergaard, Neurol. afd., Aarhus Universitets Hospital

3 Estimeret livslængde (ELL) for patienter med PS i Europa Ishihara LS
Estimeret livslængde (ELL) for patienter med PS i Europa Ishihara LS. JNNP 2007;78: Debut af PS år, ELL 38 år for PS pat. og 49 år for baggrundsbefolkningen Forventet alder ved død 71 år for PS og 82 år for befolkningen Debut af PS år, ELL 21 år for PS pat. og 31 år for baggrundsbefolkningen Forventet alder ved død 73år for PS og 83 år for befolkningen Debut af PS > 65 år, ELL 5 år for PS pat. og 9 år for baggrundsbefolkningen Forventet alder ved død 88 år for PS og 91 år for befolkningen Karen Østergaard, Neurol. afd., Aarhus Universitets Hospital

4 Ætiologi de Lau LM. Lancet Neurology 2006;5:525-35; Brown TP
Ætiologi de Lau LM. Lancet Neurology 2006;5:525-35; Brown TP. Environ Health Perspect. 2006;114:156-64; Lorincz MT. Semin Neurol 2006;26:492-8. Genetiske forhold Kendte gen mutationer kan kun forklare 1 - 3% af tilfældene med PS Non - genetiske faktorer menes at spille en rolle sammen med en genetisk disposition Non - genetiske faktorer Flere studier har vist en moderat association mellem PS og udsættelse for pesticider (kemisk lighed med MPTP) Og mellem PS og ansættelse i landbrug Karen Østergaard, Neurol. afd., Aarhus Universitets Hospital

5 Ætiologi Logroscino G. Environ Helath Perspect 2005;113: Ascherio A. Neurology 2003;61:S51-4 Allam MF. Mov Disord 2004;19:614-21 Non-genetiske faktorer Cigaretrygning og kaffe synes at have en beskyttende effekt på udviklingen af PS Cigaretrygning, måske fordi nikotin virker som en antioxidant Cigaret rygning og relativ risiko for PS Aktuelt rygere 0,35 Tidligere rygere 0,66 Kaffe: caffein menes at være den aktive beskyttende komponent Karen Østergaard, Neurol. afd., Aarhus Universitets Hospital

6 Patologi Braak H et al. (2002). J Neurol 249;suppl 3:III/1-5
Patologi Braak H et al. (2002). J Neurol 249;suppl 3:III/1-5. Braak H et al. (2006) Mov Disord 21: Degeneration af dopamin producerende nerveceller beliggende i substantia nigra i den øverste del af hjernestammen (mesencephalon) Lewy bodies som nu vides at indeholde α-synuclein Aktuel hypotese om patomekanismen ved PS er at defekte proteiner herunder muterede former for α-synuklein, som normalt nedbrydes i proteasom systemet, ophobes i cellen Karen Østergaard, Neurol. afd., Aarhus Universitets Hospital

7 Karen Østergaard, Neurol. afd., Aarhus Universitets Hospital

8 Staging of brain pathology related to PD Braak et al
Staging of brain pathology related to PD Braak et al. Neurobiol of Aging 2003;24: Dm dorsal motor nucleus vagus Co locus coeruleus Sn substantia nigra Mc mediale temporal cortex Hc sensorisk associations cortex og prefrontale cortex Fc prefrontale motor cortex og motor cortex Karen Østergaard, Neurol. afd., Aarhus Universitets Hospital

9 Patologi Tab af noradrenerge neuroner i den dorsale vagus kerne (synkeproblemer) og locus coeruleus (autonome forstyrrelser og kognitive forstyrrelser og depression) Tab af serotonerge neuroner i raphe nuclei (depression) Tab af cholinerge neuroner i nucleus basalis Meynert (kognitive forstyrrelser) Karen Østergaard, Neurol. afd., Aarhus Universitets Hospital

10 PATOGENESE Mancuso M. J Alzheimers Dis. 2006;10:59-73 Fukui H
PATOGENESE Mancuso M. J Alzheimers Dis. 2006;10:59-73 Fukui H. TINS 2008;31:251-6 Schapira AH. Lancet Neurol. 2008;7:97-109 Abnorme biokemiske forhold ved PS Mitokondrie dysfunktion spiller en rolle ved neurodegenerative sygdomme herunder PS Mitokondrier producerer energi ved oxidativ fosforylering og medierer celledød ved apoptose Karen Østergaard, Neurol. afd., Aarhus Universitets Hospital

11 PATOGENESE Mancuso M. J Alzheimers Dis. 2006;10:59-73 Fukui H
PATOGENESE Mancuso M. J Alzheimers Dis. 2006;10:59-73 Fukui H. TINS 2008;31:251-6 Schapira AH. Lancet Neurol. 2008;7:97-109 1) Man finder nedsat mitokondrie complex 1 i substantia nigra ved PS. Men ikke hos alle pat. Dette medfører nedsat energi produktion (ATP) og dannelse af frie radikaler som sekundært fører til apoptose MPTP og rotenon hæmmer mitokondrie complex 1 2) Oxidativt stress syndrom p.g.a. et overskud af frie radikaler Muligvis provokeret af den øgede jernaflejring i SN, som man finder ved PS Proteiner associeret med de hereditære former for PS (PINK1, DJ-1, α-synuklein, LRRK2, parkin) er enten mitokondrie proteiner eller associeret med mitokondrie funktionen herunder oxidativt stress og dannelse af frie radikaler Inflammation medfører dannelse af frie radikaler. Excitotoxicitet medfører dannelse af frie radikaler og nitrat-oxid medieret mitokondrie skade 3) Ubiquitin-proteasom dysfunktion Karen Østergaard, Neurol. afd., Aarhus Universitets Hospital

12 PATOGENESE Schapira AH. Lancet Neurol. 2008;7:97-109
Karen Østergaard, Neurol. afd., Aarhus Universitets Hospital

13 PATOGENESE Schapira AH. Lancet Neurol. 2008;7:97-109
Karen Østergaard, Neurol. afd., Aarhus Universitets Hospital

14 GENETISK RISIKO 2) Hvis en søskende har PS stiger risikoen til 5 - 6%
1) Risiko for PS ‰, over 50 år 1 % 2) Hvis en søskende har PS stiger risikoen til 5 - 6% 3) Hvis en søskende + en forældre har PS stiger risikoen til % 4) Slægtninge til probander med tidlig debut af PS (66 år eller yngre) har en øget risiko for at udvikle PS (RR 2.62) 5) Slægtninge til probander med sen debut af PS har ikke øget risiko for at udvikle PS Karen Østergaard, Neurol. afd., Aarhus Universitets Hospital

15 Genetiske loci Gasser T. Curr Opin Neurol 2005;18:363-9 Hardy J
Genetiske loci Gasser T. Curr Opin Neurol 2005;18:363-9 Hardy J. Ann Neurol 2006;60:389-98 Ni genetiske loci involveret i PS er blevet identificeret, kaldes PARK 1 til PARK 11 (Park 4 og 9 er blevet ekskluderet). På disse 9 loci er 6 gener, involveret i udviklingen af PS, blevet identificeret AD: α-synuclein (Park1), UCH-L1 (Park 5), LRRK2 (Park 8) AR: PINK 1(Park 6), parkin (Park 2), DJ1(Park 7) Karen Østergaard, Neurol. afd., Aarhus Universitets Hospital

16 Gener, Park-1, α-synuklein, dominant arvelig
Mutation i genet for α-synuklein giver anledning til en sjælden AD form for arvelig PS. α-synuklein er påvist i Lewy-legemer også hos patienter med sædvanlig sporadisk PS. α-synuklein har en tendens til at danne uopløselige fibriller, som formentlig forstærkes af mutationer i α-synuklein genet. Det er muligvis disse uopløselige fibriller som starter degeneration af de DA neuroner. Karen Østergaard, Neurol. afd., Aarhus Universitets Hospital

17 Gener, Parkin (Park-2) og LRRK2 (Park-8)
Proteinet Parkin er en ubiquitin E3 ligase som fører forskellige protein substrater til nedbrydning i proteasom systemet. Mutationer i Parkin er ansvarlig for ca. 50% af AR-JP og for 10% af PS tilfælde med tidlig debut dvs. før års alderen. Mutationer i LRRK2 genet findes hos 1% af patienter med sædvanlig sporadisk PS og hos 5% med en positiv familie anamnese. Karen Østergaard, Neurol. afd., Aarhus Universitets Hospital

18 Klassifikation Hughes AJ. JNNP 1992;55:181-4. Hughes AJ
Klassifikation Hughes AJ. JNNP 1992;55: Hughes AJ. Arch Neurol 1993;50:140-. Hughes AJ et al. Brain 2002;125: Litvan I. Movement Disorders 2003;18: Idiopatisk Parkinsons sygdom (76%) Atypiske Parkinson sygdomme (MSA, PSP, CBD, DLB) (13%) Alzheimers sygdom (6%) Vaskulær parkinsonisme (3%) Postencephalitisk parkinsonisme (1%) Symptomatisk parkinsonisme (tumores, neuroleptika) Toxiner (MPTP, mangan, kulilte, cyanid, anoksi) Karen Østergaard, Neurol. afd., Aarhus Universitets Hospital

19 Klinisk billede Depression Personligheds-forstyrrelser
Hvilerysten (2/3) Dysarthri Dysfagi Asymmetriske symptomer Rigiditet (modsidig akt.) Autonome forstyrrelser Frossen skulder Hypokinesi (fingertapping, diadokokinese) Søvn-forstyrrelser Finmotoriske problemer Balance- og gangforstyrrelse Kognitive forstyrrelser og Demens (20-80%) Karen Østergaard, Neurol. afd., Aarhus Universitets Hospital

20 Diagnose Hughes AJ. JNNP 1992;55:181-4. Hughes AJ
Diagnose Hughes AJ. JNNP 1992;55: Hughes AJ. Arch Neurol 1993;50:140-. Hughes AJ et al. Brain 2002;125: Litvan I. Movement Disorders 2003;18: Bradykinesi/hypokinesi/akinesi Rigiditet Hviletremor Balance-og gangforstyrrelser Karen Østergaard, Neurol. afd., Aarhus Universitets Hospital

21 Diagnose Hughes AJ. JNNP 1992;55:181-4. Hughes AJ
Diagnose Hughes AJ. JNNP 1992;55: Hughes AJ. Arch Neurol 1993;50:140-. Hughes AJ et al. Brain 2002;125: Litvan I. Movement Disorders 2003;18: UK PD Society Brain Bank clinical diagnostic criteria Bradykinesi Og mindst en af følgende Rigiditet 4-6 Hz hvile tremor Postural instability ikke forårsaget af synsproblemer, vestibulære symptomer, cerebellare eller proprioceptiv dysfunktion Karen Østergaard, Neurol. afd., Aarhus Universitets Hospital

22 Sir William Richard Gowers British neurologist, 1845 - 1915, London.
Karen Østergaard, Neurol. afd., Aarhus Universitets Hospital

23 GANG- OG BALANCEFORSTYRRELSER Snijders AH et al
GANG- OG BALANCEFORSTYRRELSER Snijders AH et al. Lancet Neurology 2007;6:63-74. Senile gangforstyrrelser medfører nedsat overlevelse risiko for frakturer, hovedtraumer og tab af uafhængighed Patienter som debuterer med en parkinson lignende gangforstyrrelse henvises ofte under diagnosen obs PS Vaskulær betinget lower body parkinsonisme NPH (urin - incontinens og demens) Atypisk parkinsonlidelse (PSP, CBD, MSA, DLB) Farmaka: Antipsykotika og Valproat. Thygesen KS. Ugeskr Laeger. 2005;167: Valproate-caused encephalopathy Karen Østergaard, Neurol. afd., Aarhus Universitets Hospital

24 SYGDOMSUDVIKLING HOEHN OG YAHR STADIUM Hoehn and Yahr
SYGDOMSUDVIKLING HOEHN OG YAHR STADIUM Hoehn and Yahr. Neurology 1967;17: I UNILATERALE SYMPTOMER Med begrænset eller ingen funktionsnedsættelse II BILATERALE SYMPTOMER III +BALANCEPROBLEMER Usikkerhed ved vending og usikkerhed hvis bringes ud af balance Kompromitterede posturale reflekser IV +MERE UDTALTE BALANCE- OG GANGPROBLEMER Stadig gå og stå uden hjælp men udtalt funktionsindskrænkning Kræver hjælp til ADL, spisning, påklædning, færdsel uden for hjemmet V KØRESTOL Karen Østergaard, Neurol. afd., Aarhus Universitets Hospital

25 Komplikationer Melamed E
Komplikationer Melamed E. Mov Disord 2007;22 suppl17:S37-84; Bhidayasiri R. J Neurol Sci 2008;266(1-2): Antonini A. Parkinsonism Relat Disord 2007;13suppl:S24-8. Widnell K. Mov Disord 2005; 20 suppl11:S17-22 Motoriske fluktuationer Wearing off On-off-fænomener Freezing Dyskinesier Synshallucinationer og andre psykotiske symptomer Karen Østergaard, Neurol. afd., Aarhus Universitets Hospital

26 Karen Østergaard, Neurol. afd., Aarhus Universitets Hospital

27 DOPAMINE SYNAPSE Karen Østergaard, Neurol. afd., Aarhus Universitets Hospital

28 Course of Parkinson’s disease
Dementia Disability Psychosis Instability & falls Motor complications & dyskinesias Bilateral RBD, Hyposmia Unilateral Notes RBD = Rapid Eye Movement (sleep) Behaviour Disorder - 4–6 years t Pre-Clinical Prodromal Signs and Symptoms Karen Østergaard, Neurol. afd., Aarhus Universitets Hospital

29 NON-MOTORISKE SYMPTOMER
Hyposmi Søvnforstyrrelser Fatigue Dopamine dysregulation-syndrome Autonome forstyrrelser Depression Personlighedsændringer Kognitive forstyrrelser og demens Psykoser Karen Østergaard, Neurol. afd., Aarhus Universitets Hospital

30 HYPOSMI Hawkes C. Adv Otorhinolaryngol 2006;63:133-5; Kovács T
HYPOSMI Hawkes C. Adv Otorhinolaryngol 2006;63:133-5; Kovács T. Mov Disord Aug;18(8):938-42 Nedsat lugtesans kommer tidligt i forløbet af PS og AD ofte før de motoriske symptomer Også nedsat lugtesans ved MSA men mindre udtalt end ved PD Normal lugtesans bør føre til fornyet overvejelse af diagnosen PS m.m. der er tale om en kvinde med tremor-domineret PS Nedsat lugtesans ved PSP og CBD er atypisk og bør også føre til revision af diagnosen Karen Østergaard, Neurol. afd., Aarhus Universitets Hospital

31 SØVNFORSTYRRELSER Dhawan V. Age Ageing 2006;35:220-8. Frieman JH
SØVNFORSTYRRELSER Dhawan V. Age Ageing 2006;35: Frieman JH. CNS Spectr. 2008;13(3suppl4):12-7. Søvnforstyrrelser kan forudgå de motoriske symptomer, men er mest karakteristisk ved fremskreden sygdom Patofysiologi: formentlig degeneration af hjernestammekerner måske LC og Raphe nuclei Insomnia søvnarkitekturen Motoriske symptomer rigiditet, RLS Urinvejs symptomer nykturi Medicin dopamin agonister, selegilin, SSRI, antikolinergica, amantadin Neuropsykiatriske symptomer angst, depression Karen Østergaard, Neurol. afd., Aarhus Universitets Hospital

32 SØVNFORSTYRRELSER Dhawan V. Age Ageing 2006;35:220-8. Frieman JH
SØVNFORSTYRRELSER Dhawan V. Age Ageing 2006;35: Frieman JH. CNS Spectr. 2008;13(3suppl4):12-7. Insomnia Forstyrret søvn arkitektur: sover færre timer; søvn fragmentering (afbrudt søvn) vågner mange gange; vågner tidligt Excessive day - time sleepiness (Søvnighed i dagtiden) Excessive day - time somnolence (Søvnanfald) Kan udløses af dopamin agonister og levo - dopa RBD: tab af sædvanlige skelet muskel atoni pat. udlever deres drømme dvs. råber, slår ud med arme og ben (Deg. af PPN og nuc. subcoeruleus?) Søvn apnoe ses hyppigere ved PD Karen Østergaard, Neurol. afd., Aarhus Universitets Hospital

33 SØVNFORSTYRRELSER Behandling
Natlige motoriske symptomer kan evt. bedres med en natdosis levo-dopa (og DBS) Hvis RBD, behandling med clonazepam eller melatonin Hvis EDS behandling med modafinil Angst, depression behandling med SSRI Dhawan V. Age Ageing 2006;35: Frieman JH. CNS Spectr. 2008;13(3suppl4):12-7. Karen Østergaard, Neurol. afd., Aarhus Universitets Hospital

34 FATIGUE Shifitto G. Neurology. 2008 Aug 12;71(7):481-5. Mendonça DA
FATIGUE Shifitto G. Neurology Aug 12;71(7): Mendonça DA. Mov Disord Oct 31;22(14): Friedmann JH. Mov Disord Feb 15;22(3): Fatigue (excessiv træthed) is a frequent symptom in patients with PD, affecting over 1/3 of the patients It is poorly understood, generally under-recognized, and has no known treatment Fatigue is partially associated with depression or sleep disorders, but patients with fatigue are not always depressed and do not necessarily have sleep problems. Fatigue is associated with the severity of PD And progress less in patients treated with levodopa Fatigue is an important contributor to poor quality of life Methylphenidate improves fatigue scores in Parkinson disease: a randomized controlled trial (Mendonca DA). Karen Østergaard, Neurol. afd., Aarhus Universitets Hospital

35 Dopamine dysregulation syndrome DDS Voon V et al
Dopamine dysregulation syndrome DDS Voon V et al. Factors associated with dopaminergic drug-related pathological gambling in Parkinson disease. Arch Neurol. 2007; 64:212 Ceravolo R et al. J Neurol 2010;257(suppl 2):S276-83 Afhængighed (addiction) kan være et problem ved PS Afhængighed af dopaminerge lægemidler oftest levodopa Afhængighed af en given adfærd såkladt impuls control disorder (ICD) 1) Svær afhængighed af dopaminerge medikamenter ofte levo-dopa, patienten anvender større doser end nødvendig for at behandle de motoriske symptomer 2) Adfærdsmæssig afhængighed såkaldt Impuls Control Disorder Ludomani Tvangspræget shopping Hyperphagi Hyperseksualitet Karen Østergaard, Neurol. afd., Aarhus Universitets Hospital

36 Impuls kontrol sygdomme (ICD) (incidens variabel fra 6-14 %) Evans
Impuls kontrol sygdomme (ICD) (incidens variabel fra 6-14 %) Evans. Mov Disord 2009;24: ;0 Eimeren. Neurology 2010;75: Dewey; Editorial Neurology 2010;75: Pathological gambling in PD. Did the devil make me do it? Karen Østergaard, Neurol. afd., Aarhus Universitets Hospital

37 Impuls kontrol sygdomme (ICD) (incidens variabel fra 6-14 %) Evans
Impuls kontrol sygdomme (ICD) (incidens variabel fra 6-14 %) Evans. Mov Disord 2009;24: ;0 Eimeren. Neurology 2010;75: Dewey; Editorial Neurology 2010;75: Pathological gambling in PD. Did the devil mak DDS er relateret til pulsatil overstimulation af det limbiske DA system Inhiberende mesolimbiske baner involveret i belønning (reward) og vanedannelse (addiction) Flere studier peger på at Misbrug og Ludomani hos ikke-PD pat. skyldes nedsat funktion i inhiberende mesolimbiske baner VTA til nuc.ac., cingulum, amygdalae og lateral orbitofrontal cortex DA og LD inducerer ICD Via stimulation af D3 receptorer og deaktivering af inhiberende mesolimbiske baner Begrænset eksekutiv kontrol af disse områder Karen Østergaard, Neurol. afd., Aarhus Universitets Hospital

38 Demens ved PD Cummings JL. Br J Psychiatry 1986;149:682-97. Dubois B
Demens ved PD Cummings JL. Br J Psychiatry 1986;149: Dubois B. Mov Disord 2007; 22: Evt. neuropsykologisk test, skelne mellem AD demens med corticale symptomer bl.a. afasi, apraxi, amnesi PD demens med kompromitterede Eksekutiv funktioner dvs Nedsat abstraktionsevne Kompromitteret evne til problemløsning og flexibilitet, nedsat overblik og planlægning Hukommelse dvs. genkaldelse er mere afficeret end genkendelse Visuospatiale funktionsforstyrrelser Ordmobiliseringsproblemer Opmærksomhed Karen Østergaard, Neurol. afd., Aarhus Universitets Hospital

39 224 patients with PD; mean duration of disease 9 years
Prevalence and characteristics of dementia in Parkinson disease: an 8-year prospective study. 224 patients with PD; mean duration of disease 9 years at baseline, 51 patients (26%) had dementia 8-year prevalence was 78.2% CONCLUSIONS More than three quarters of this representative PD cohort developed dementia during the 8-year study period. Early hallucinations and akinetic-dominant PD were associated with an increased risk of dementia. Aarsland D. Arch Neurol. 2003;60: Karen Østergaard, Neurol. afd., Aarhus Universitets Hospital

40 Hallucinations and risk of nursing home placement in PD
N=178 Community dwelling patients with PD 4 year prospective study Time to nursing home admission predicted by Age Functional impairment Dementia Hallucination * Aarsland D, Larsen JP, Tandberg E, Laake K. Predictors of nursing home placement in Parkinson's disease: a population-based, prospective study. J Am.Geriatr.Soc. 2000; 48: Karen Østergaard, Neurol. afd., Aarhus Universitets Hospital