Skizofreni Anders Gade Gade.

Præsentationer af emnet: "Skizofreni Anders Gade Gade."— Præsentationens transcript:

1 Skizofreni Anders Gade Gade

2 Disposition Klassifikation + Jonas Symptomerne
Forløb og prognose + Marie Louise Fra årsager til symptomer … Risikogener: COMT som eksempel Morfologiske hjerneændringer Funktionelle hjerneændringer + Josefine Dopaminhypotesen (Hypotese om ’disorganisation’) (Formelle tankeforstyrrelser) Gade

3 - afgrænset fra manio-depressiv psykose (1899)
Emil Kraepelin - ”dementia praecox” ( ) - afgrænset fra manio-depressiv psykose (1899) - interesseret i psykologi, forløbsbeskrivelser og klassifikation Eugen Bleuler - ”skizofreni” (1908, 1911) Primære symptomer (ambivalens, associationsløshed, affektforstyrrelser, autisme) Sekundære forstyrrelser (vrangforestillinger og hallucinationer) ”Latent skizofreni” (skizotypi) Gade

4 ”Førsterangs-symptomer” - tankepåvirkning - styringsoplevelser
Kurt Schneider (ca. 1950) ”Førsterangs-symptomer” - tankepåvirkning - styringsoplevelser Tim Crow (1980) Opdeling i positive og negative symptomer Gade

5 Positive symptomer - Negative symptomer - Disorganisering
Peter Liddle (1987) Faktoranalytiske studier: 3 (eller 4-5) snarere end 2 symptomdimensioner: Positive symptomer - Negative symptomer - Disorganisering Kognitive defekter Social kognition / ”defektsyndrom”? Gade

6 Breier, 2004 + DSM-5 ændringer
Jonas Gade

7 Positive symptomer Vrangforestillinger
Hallucinationer Formelle tankeforstyrrelser eksempel Gade

8 Kære Anders Gade, Lektor i Neurologi
Hvis der evt. skulle være noget fordækt i tidligere spørgsmål ? Igen er jeg uden viden her om Fremstillet i Din Bog, Bogen Hjerneprocesser. Så må jeg sige til mit forsvar. Hvor paranoia rammer i hjernen, de kan du selv tænke videre om. Eller hvad med ulykkelig kærlighed eller Igen tilbageholdt jalousi. For bare at kalde det følelsesmæssig stress. Du ved at jeg tidligere har rejst nogle spørgsmål. Denne sag endte hos en neurolog og igen en næse , øre halslæge. Hvis man evt. kun kan dømme ud fra evt. duft og evt. undere sig over hvorfor Kæresten tændte på en sødlig svedduft, så kan jeg Kun sige jeg duftede sødt og indeholdte stor frygt og angst. Gade

9 Formelle tankeforstyrrelser – forstyrrelser i associationer, sprog og logik
Gade

10 Negative symptomer Initiativløshed, passivitet, manglende fremdrift
Affektaffladning Træghed, sløvhed, indsynken i sig selv Kontaktforringelse Social tilbagetrækning Sprogfattigdom Betyder mere for social prognose end de positive symptomer Gade

11 ICD-10 kategorier F20 Skizofreni F20.0 Paranoid skizofreni
F20.1 Hebefren skizofreni F20.2 Kataton skizofreni F20.3 Udifferentieret (blandet) skizofreni F20.4 Post-skizofren depression F20.5 Skizofren residual-tilstand F20.6 Simpel skizofreni F21 Skizotypisk sindslidelse F22 Vedvarende paranoide psykoser F22.1 Enkel paranoia F22.2 Andre vedvarende paranoide psykoser F23 Akutte og forbigående psykoser F24 Induceret paranoid psykose (folie à deux) F25 Skizo-affektive psykoser Gade

12 Positive and Negative Symptom Scale (PANSS)

13 Komorbiditet Misbrug, især alkohol og hash 10-25 % har hashmisbrug
30-50% har alkoholmisbrug Depression 10-15% suiciderer 50% forsøger selvmord Næsten alle har selvmordstanker i perioder Angst Tvangslidelser Spiseforstyrrelser Personlighedsforstyrrelser Gade

14 Skizofreniens arvelighed
Gade

15 Skizofreniens typiske forløb
Reichenberg et al. (2010), Am.J.Psychiatry, 167, Præmorbid fase Nedsat IQ og kognitive funktioner Kontaktforstyrrelser Ujævn motorisk udvikling Meta-analyse Woodberry et al. (2008) Gn.snit 8 IQ points defekt Dansk Urfer-Parnas et al. (2010) 7 IQ points under normal ved session Gade

16 Prototypiske opgaver for videnstilegnelse og processeringshastighed
Præmorbide kognitive defekter Tre hypotetiske mønstre – belyst i Dunedin-kohorten To mønstre Prototypiske opgaver for videnstilegnelse og processeringshastighed Reichenberg et al. (2010), Am.J.Psychiatry, 167, Gade

17 IQ-lignende mål ved 7 og 11 år
Er sammenhængen lineær (over hele IQ-spektret) ? Schizophrenia Bulletin, 2014, 40, N: > IQ-lignende mål ved 7 og 11 år Psykiatriske indlæggelser med skizofreni år Gade

18 Schizophrenia Bulletin, 2014, 40, 143-151
IQ ved 7 år IQ ved 11 år Gade

19 Svensk prospektiv undersøgelse med IQ-lignende mål ved 13 og 18 år
N: senere skizofreni: 50 MacCabe et al., (2013). JAMA Psychiatry, 70, #a955-1a Gade

20 Meier et al. (2014), Am.J.Psychiatry, 171, #a989-2a (Dunedin-kohorten; IQ ved 7, 9, 11, 13 og 38 år) Gade

21 WISC/WAIS ligheder WISC/WAIS tal-symbol
Meier et al. (2014), Am.J.Psychiatry, 171, #a989-2a (Dunedin-kohorten; IQ ved 7, 9, 11, 13 og 38 år) Gade

22 Skizofreniens typiske forløb
Prodromal fase Nedsat social funktion Depressive sympt., angst, spiseforstyrrelser Kontaktforstyrrelser, isolation Apati, anhedoni Sære ideer om ’betydningsfuldhed’! Præmorbid fase Nedsat IQ og kognitive funktioner Kontaktforstyrrelser Ujævn motorisk udvikling Sygdomsfase Akut fase Stabiliseringsfase Vedligeholdelsesfase Gade

23 Gold & Green, 2005 Marie Louise
Gade

24 Skizofreniens typiske forløb
Prodromal fase Nedsat social funktion Depressive sympt., angst, spiseforstyrrelser Kontaktforstyrrelser, isolation Apati, anhedoni Sære ideer om ’betydningsfuldhed’! Præmorbid fase Nedsat IQ og kognitive funktioner Kontaktforstyrrelser Ujævn motorisk udvikling Sygdomsfase Akut fase Stabiliseringsfase Vedligeholdelsesfase Gade

25 Skizofreniens typiske forløb
Prodromal fase Nedsat social funktion Depressive sympt., angst, spiseforstyrrelser Kontaktforstyrrelser, isolation Apati, anhedoni Sære ideer om ’betydningsfuldhed’! DSM-5 Psychosis risk syndrome eller Attenuated psychosis syndrome ? Sat i appendix: ”needs further research” Fusar-Poli et al. (2012). Arch.Gen.Psychiatry, 69, #a955f (meta-analyse: 18% risiko for sz. efter 6 mdr.; 36% efter 3 år) Fusar-Poli et al. (2013). JAMA Psychiatry, 70, #a955e Gade

26 Skizofreniens forløb og prognose
20% får ingen behandling Resten 20% remission (A) 30% mindre dysfunktion (B) 30% mange indlæggelser (C) 20% kronisk psykotiske (D) Prædiktorer for godt forløb God præmorbid social tilpasning Sen debut Bevidsthedsforstyrrelse ved debut Affektive træk Gade

27 Skizofreni: fra årsager til symptomer
hallucinationer, vrangforestillinger, negative symptomer, tankeforstyrrelser etc. Forstyrrelser i sekundære kognitive processer Implicit indlæring, opmærksomhed, hukommelse, sprog, følelser, selvforståelse etc. Forstyrrelser i basale mentale og kognitive processer sensorisk ”gating”, informationsbearbejdning, forstyrret ”saliens”, corollary discharge, etc. Neuronal kommunikation og ”konnektivitet” neurotransmittere, synaptisk modifikation etc. Patofysiologi (hjerneudvikling fra befrugtning til tidlig barndom) neurondannelse, migration, synaptogenese, ”pruning”, apoptosis etc. Ætiologi (mange konvergerende faktorer) Genetiske, virus, toksiner, fødselsskader, ”psykologiske forhold” Medfødt genetisk sårbarhed Koblet til flere gener Medførende cerebral udviklingsforstyrrelse eller degenerativ lidelse – eller kombination af begge Udløsende faktorer Biologiske Psykologiske Sociale Endofænotyper (vulnerabilitetsindikatorer, eller sårbarhedsindikatorer): objektive, målbare (psykofysiologiske og neurokognitive) markører for de forskellige skizofreni sygdomme, der er associeret til sygdomsgenerne og til miljøfaktorer Strukturelle-, biokemiske-, og funktionelle endofænotyper Årsager: Gener > 80 % / Miljø < 20% Antipsykotika virker ved signalstofsystemet I videnskabelige undersøgelser er påvist: • Beskedne hjerneforandringer hos nogle, men ikke alle skizofrene • En øget dopaminfunktion (dopaminhypotesen), men den direkte lokalisation er ikke afklaret • Stress, psykologisk og/eller socialt, kan være en udløsende faktor, men næppe en primær årsag • Ophobning af skizofrene i lavere sociale lag, i storbyer og i visse dele af verden

28 Risiko-gener Gade

29 Genetiske mekanismer og endofænotype-begrebet
Meyer-Lindenberg & Weinberger (2006) Nat.Rev.Neurosci., 7, # a957-1a Gade

30 Gade Kromosom 22 COMT-genet
Lavere enzym-aktivitet → øget dopamin i synapsen fMRI ved 3-back opgaven – hvor Met/ Met er forbundet med bedre funktion Gade Meyer-Lindenberg & Weinberger (2006) Nat.Rev.Neurosci., 7, # a957-1a

31 Gade Signal-støj forhold i kortikale netværk Omtalt i:
Klinisk Neuropsykologi; Kap. 13, side fMRI-signal ved placebo og amfetamin Meyer-Lindenberg & Weinberger (2006) Nat.Rev.Neurosci., 7, # a957-1a Gade

32 Abnorm frontostriatal interaktion før sygdomsudbrud (prodromfase)
N: 20 (+14 NC) Nedsat præfrontal aktivering ved N-back opgave Fusar-Poli et al. (2010) Arch.Gen.Psychiatry, 67: AG# a996a Gade

33 Abnorm frontostriatal interaktion før sygdomsudbrud (prodromfase)
Sammenhæng mellem frontal aktivering (BOLD) og caudatus dopamin-aktivitet (fluorodopa-PET ) - positiv hos normale; negativ hos prodromale (hvor DA- aktiviteten er signifikant højere) Fusar-Poli et al. (2010) Arch.Gen.Psychiatry, 67: AG# a996a Gade

34 Abnorm frontostriatal interaktion før sygdomsudbrud (prodromfase)
Fusar-Poli et al. (2010) Arch.Gen.Psychiatry, 67: AG# a996a Gade

35 Hash som risikofaktor og dens interaktion med COMT-genet
Moore et al. (2007) Gade #a956a

36 Hash som risikofaktor og dens interaktion med COMT-genet
Andre senere studier: COMT val/val har forskellig indvirkning på hukommelse hos skizofrene, ved bipolar sygdom og hos normale Dunedin- kohorten Caspi et al. 2005 #a957f Gade

37 Hjerneændringer - morfologi
Pantelis et al., #a967a Skizofreni-højrisikogruppe, tværsnit ved baseline (senere psykotiske vs. ikke-psykotiske) Gade

38 Reduktion i grå substans fra baseline til follow-up (rødt) hos de patienter, som blev psykotiske
Pantelis et al., 2003 #a967a Gade

39 Skizofreni N: 175 + 177 MR: Voxel-baseret morfometri (VBM)
(tæthed grå substans – nedsat i forhold til den normale kontrolgruppe) - Hele gruppen Koutsouleris et al. (2008) NeuroImage, 39: #a962e Gade

40 Skizofreni N: 175 + 177 MR: Voxel-baseret morfometri (VBM)
- Opdelt i grupper efter de dominerende symptomer: rød: negative grøn: positive blå: disorganisation Koutsouleris et al. (2008) NeuroImage, 39: Gade

41 Meta-analyse af strukturelle og funktionelle
ændringer ved førstegangsskizofrene Radua et al. (2012). Neurosci. Biobehav. Rev., 36, #a960c Gade

42 Meta-analyse af strukturelle og funktionelle
ændringer ved førstegangsskizofrene +/- antipsykotisk medicin (men de medicinerede er også de mest syge) Radua et al. (2012). Neurosci. Biobehav. Rev., 36, #a960c Gade

43 Kircher & Thienel, 2005 Josefine Gade

44 Fra første episode til kronisk sygdom
Csernansky & C. (2008) #a963a Ellison-Wright et al. (2008) # a960b Meta-analyse af VBM-studier Gade

45 Fraktionel anisotropi
Regions of interest Inferior longitudinal fasciculus (ILF) Csernansky & C. (2008) Friedman et al. (2008) # a963a Gade

46 Ve. UF (og hø cingulum) –nedsat FA hos yngre, men ikke hos ældre skiz.
Ve. ILF - samme lille forskel i FA over alder mellem skiz. & NC Voineskos et al. (2010), Brain, 133, #a963e Gade

47 Voineskos et al. (2010), Brain, 133, 1494-1504 #a963e
”Defekt-syndromet” (18/77 skizofrene): Vedvarende negative symptomer + nedsat emotionsprocessering, emotionelle udtryk, og ringe social funktion Voineskos et al. (2010), Brain, 133, #a963e Voineskos et al. (2013) JAMA Psychiatry, (in press) # a963e Gade

48 Voineskos et al. (2010), Brain, 133, 1494-1504 #a963e
Voineskos et al. (2013) JAMA Psychiatry, (in press) # a963a Gade

49 Regression af ændrings-score med N-back aktivering
Skizofrene (N:26/16) med fMRI ved N-back opgave før 16 sessioner med CBT - versus 26/17 med uændret medicinsk behandling og 20 raske kontrolpersoner. CBT-gruppen opnåede en moderat bedring på PANSS – stor individuel forskel; nogle dårligere. Regression af ændrings-score med N-back aktivering Kumari et al. (2009), Biol. Psychiatry, 66, #a972c Gade

50 Kumari et al. (2009), Biol. Psychiatry, 66, 594-602
#a972c Gade

51 Dopamin-hypotesen - og de positive symptomer
Carlsson & Lindquist, 1963 Gade

52 Dopamin-dysfunktion: Præsynaptisk, i genoptagelse eller i receptorer ?
Transporter: 11 studier – ingen defekt Præsynaptisk: 17 studier – klar defekt med ret stor effekt-størrelse (d=0.67) – også før behandling Meta-analyse af relevante PET-studier: Howes et al., (2012) Arch.Gen.Psychiatry, 69, ) # a999b Gade

53 Dopamin-hypotesen Reith et al., 1994 F-Dopa –
Øget dopa- decarboxylase i striatum bekræftet i mange senere studier Gade

54 Dopamin-dysfunktion: Præsynaptisk, i genoptagelse eller i receptorer ?
Transporter: 11 studier – ingen defekt Receptorer: 22 studier - uklare/modstridende resultater - Måske opregulering ved behandling ? Præsynaptisk: 17 studier – klar defekt med ret stor effekt-størrelse (d=0.67) – også før behandling Meta-analyse af relevante PET-studier: Howes et al., (2012) Arch.Gen.Psychiatry (in press) # a999b Gade

55 Egerton et al., # a993g Yoon et al., #a 993h Gade

56 Dopamin-hypotesen - øget D2-receptor dopaminerg aktivitet specielt i den dorsale nukleus caudatus
D1-D2 balance - og rCBF præfrontalt ↓ forudsiger striatal DA ↑ (fx Meyer-Lindenberg, 2002) # a972a Kegeles et al., 2010 # a992e Gade

57 Kapur, 2003 .. ”Incentive salience”
- i readings #a 993b Gade

58 Glostrup: 31 førstegangs-skizofrene – ubehandlede - og 31 matchede kontroller
Biol. Psychiatry (2012), 71, Gade

59 Corlett, Murray et al. (2007). Brain,130, 2387-2400
Murray, Corlett et al. (2008). Mol.Psychiatry, 13, #a993c 13 skiz + 12 NC i to forskellige prediction-error opgaver Graham Murray Hele gruppen – ”prædiktionsfejl” ved belønning minus neutral Gruppeforskelle i ROI - og i hele hjernen ROIs Hø VTA Gade

60 Glostrup: 23 førstegangs-skizofrene - ændring efter 6 ugers behandling
Biol. Psychiatry (2012), 71, ; & Arch.Gen. Psychiatry (2012), 69, Gade

61 18 personer ”at ultra-high risk” med fMRI i lignende opgave (+18F-DOPA PET)
VS signal til irrelevante stimuli Sære tanker Schizophr.Bull. (2013), 39, #a993f Gade

62 Det kognitive og neurale grundlag for andre symptomer
Gade

63 Auditive hallucinationer
Korrelation mellem sværhedsgrad af hørehallucinationer og substanstab Højre IFG (højre ’Broca’) Venstre Heschls gyrus Venstre inf. SMG / TPJ Gaser et al., (2004), Cerebral Cortex, 14, #a973h Gade

64 Auditive hallucinationer
Funktionel konnektivitet (med TPJ som ”seed”) i hvilestilstand hos 27 skizofrene patienter med svær AVH (nedsat til hø IFG) Jo sværere hallucinationer, des mere nedsat kobling mellem ve. TPJ og ACC og amygdala bilateralt Højre IFG (højre ’Broca’) Venstre TPJ Vercammen et al., (2010), Biol, Psychiatry, 67, #a973f Gade

65 11 højtfungerende stemmehørere (7 skizofrene); 585 AVH’er
Realitetsvurdering af hver AVH - Korrelationer ml. AVH-aktivering og subjektive realitet Riitta Hari # a973i Gade

66 Korrelationer ml. AVH-aktivering og subjektive realitet
Raij et al. (2009) Brain, 132, # a973i Gade

67 AVH-relateret kobling mellem IFG og andre områder – korrelation med subjektive realitet
Ventrale striatum / accumbens Auditiv kortex Raij et al. (2009) Brain, 132, # a973i Gade

68 AVH-relateret kobling mellem IFG og andre områder – korrelation med subjektive realitet - negativ korrelation Jf. kapitel 6 i ”Den sociale hjerne”: ”Default” netværket og selvet Raij et al. (2009) Brain, 132, # a973i Gade

69 Selvvurdering Johnson et al., 2007 110 normale forsøgspersoner
#d327a 110 normale forsøgspersoner Selvvurdering vs. semantisk vurdering (positivt?) af tillægsord Gade

70 Skizofreni Conclusions:
Brüne et al. (2007) Schizophr. Res. 92, Martin Brüne, Bochum Conclusions: Impaired capacity to appreciate one’s own and other’s mental states is the single-best predictor of poor social competence in schizophrenia, and should perhaps be included in future definitions of the ”core” symptomatology of schizophrenic disorders Gade

71 ToM og volumen af kortex i den mediale frontallap
21 skizofrene 17 NC Hooker et al., (2011), Biol. Psychiatry, 70, #a980-6d Gade

72 ToM og volumen af kortex i den mediale frontallap
- Sammenhæng alene i skizofreni-gruppen Hooker et al., (2011), Biol. Psychiatry, 70, #a980-6d Gade

73 Vinogradov et al. (1997) #a980-9b
Drengen legede med ________ Sømanden gik på broen Katten spiste ________ Pigen spillede klaver ….. Etc efter 2 timer (nye; givne; selvdannede): Ordparprøve / kildeangivelse Vinogradov et al. (1997) #a980-9b Selektiv vanskelighed ved kildeangivelse af de selvgenerede ord hos skizofrene Fisher et al. (2008) #a980-9a 91 skizofrene og 30 NC Vinogradov et al. (2008) #a980-9c 8 skizofrene og 8 NC fMRI Gade

74 Disorganisation Kraepelin, 1919, om disorganisation
og de kognitive forstyrrelser: ”et orkester uden dirigent” Gade

75 Disorganisation Kraepelin, 1919, om disorganisation
Yoon et al. (2008) Am.J.Psychiatry, 165, Konnektivitets-analyse af fMRI-data ved AX- CPT-opgave – nedsat signal i DLPFC ved BX – grad af nedsat DLPFC- parietal konnektivitet korrelerer med grad af disorganisation Kraepelin, 1919, om disorganisation og de kognitive forstyrrelser: ”et orkester uden dirigent” Gade

76 Homo Metropolis Nikoline Werdelin
Sådan, mor-agtigt - om Jakob, Rebecca og deres mor Gade

77 Homo Metropolis Nikoline Werdelin
Sådan, mor-agtigt - om Jakob, Rebecca og deres mor Gade

78 Eugen Bleuler, 1911 Bleuler beskrev bl.a. de karakteristiske tankeforstyrrelser, hvor patienten synes drevet mere af ordenes associationer end af nogen logisk rækkefølge i tænkningen Gade

79 Bleuler, 1911 Gade

80 Leksikal beslutning Er det følgende et ord ? Mand Klop Maske Kvinde
Gade

81 . Hvid Sort Semantisk priming i opgave med leksikal beslutning
700 msek. Hvid 200 msek. Variabelt ISI Sort Gade

82 fx rød - postkasse - brev
Direkte priming fx mand - kvinde Indirekte priming fx rød - postkasse - brev Gade

83 Direkte (A) og indirekte (B) priming ved skizofrene med tankeforstyrrelser
Direkte Indirekte Bemærk specielt hurtig aktivering ved indirekte primes – kun ved tankeforstyrrede skizofrene (forskel i RT mellem relaterede og urelaterede ord) Spitzer et al., # a984c + Zigmond p.1559 Gade

84 Direkte og indirekte semantisk priming
Gade

85 Gode oversigtsartikler
van Os & Kapur (2009). Schizophrenia. Lancet, 374, Palmer et al. (2009). What do we know about neuropsychological aspects of schizophrenia? Neuropsychol.Rev., 19, Gade

86 Gade