1 第六章 发热 第一节 概述 一、发热的概念 正常人：产热 = 散热 体温 37 ℃左右 昼夜波动＜ ±1 ℃ 发热（ fever ）：由于致热原的作用，使体温 调定点上移，而引起的调节性体温升高，当体温超 过正常值的 0.5 ℃时就称为发热。 Liebermeister 首先 提出 二、体温升高的分类 1 、生理性体温升高

2 2 、病理性体温升高 （ 1 ）发热 （ 2 ）过热（ hyperthermia ）：是体温调节障碍或 散热障碍、产热异常而引起的非调节性体温升高。 体温升高 生理性体温升高 发热（调定点上移） 过热（调定点不上移） 病理性体温升高

3 第二节 病因和发病机制 发热激活物（ fever activator ）：能激活产内 生致热原细胞，产生和释放内生致热原的物质。 外致热原和体内某些产物都是发热激活物。 一、发热激活物 致热原：指具有致热性或致热成分的物质， 这种物质能引起人和动物发热。 致热原 外致热原 体内产物 发热激活物

4 （一）外致热原 1 、细菌 （ 1 ）革兰氏阳性菌 致热物：①全菌体 ②外毒素 如 A 型溶血性链球菌释放红疹毒素，葡萄球菌释 放肠毒素，白喉杆菌释放白喉毒素等。 （ 2 ）革兰氏阴性菌 致热物：①全菌体 ②肽聚糖 ③脂多糖（ LipopoLysacchride,LPS ）也称内毒 素（ endotoxin ， ET ）。耐热性很高，干热 160 ℃ 2h 灭活。是血液制品和输液过程中的主要 污染 物。

5 0 t ℃ 静脉注射大剂量 ET 引起双峰热 反复注射产生耐受热 （ 3 ）分枝杆菌 2. 病毒 3. 真菌 4 螺旋体和疟原虫

6 （二）体内产物 内生致热原（ endogenous pyrogen,EP ）： 产内生致热原细胞在发热激活物的作用下，产生和 释放的能引起体温升高的物质。 1 、抗原抗体复合物 2 、类固醇 睾丸酮中间代谢产物 — 本胆烷醇酮 3 、致炎物 尿酸结晶 白细胞致热原 内生致热原 二、内生致热原 （一）内生致热原种类 1948 年 Beeson 发现

7 0 ℃ ℃ 0tt 单相热 双相热 EP 类物质的来源，化学性质及其作用 1 、白细胞介素 —1 （ interleukin—1 ， IL—1 ） IL—1 是在激活物的作用下，有单核细胞，巨噬细胞，内 皮细胞，星状细胞及肿瘤细胞等所产生和释放的多肽类物质， 分子量为 17KD 。有两种亚型： IL—1 α IL—1 β 。 给动物静脉注射 IL—1 引起典型的发热反应。微量注射引 起单相热，大剂量注射引起双相热。多次注射不出现耐受， 70 ℃ 30min 丧失活性。

8 2 、肿瘤坏死因子（ tumor necrosis factor ， TNF ） 小分子蛋白质，多种外致热原都可诱导巨噬 细胞. 淋巴细胞等产生和释放 TNF 。 TNF 有两种亚 型： TNF α ， TNF β ，两者具有相似的致热活性。 给动物静脉注射 TNF 引起明显发热反应。 小剂量注射引起单相热 大剂量注射引起双相热 多次注射不发生耐受 70 0 C 30min 丧失活性

9 3 、干扰素（ interferon,IFN ）商品名： 因福隆 一种抗病毒，抗肿瘤作用的蛋白质，主 要由白细胞产生。有多种亚型，与发热有关 的是 IFN α 和 IFN γ 提纯的和人工重组的 IFN 在人和动物都 具有一定的致热效应。 IFN 引起的是单相热。 反复注射产生耐受性。（临床意义） 60 0 C 40min 灭活

10 4 、白细胞介素 —6 （ interLeukin-6 ， IL-6 ） 一种分子量为 21KD 的蛋白质，由单核细胞，成纤维细 胞和内皮细胞分泌的细胞因子， ET ，病毒， IL-1 ， TNF ，血 小板生长因子等都可诱导其产生和释放。 IL-6 有明显致热活性，能引起各种动物的发热反应 5 、其它 巨噬细胞炎症蛋白 -1 （ macrophage infLammatory protein-1,MIP-1 ） 睫状神经营养因子（ cliliary neurotrophic factor ， CNF ） 内皮素（ endothelin ， ET ） 白细胞介素 -2 （ interleukin-2,IL-2 ） IL-8 ， IL-11 等

11 （二）内生致热原的产生和释放 所有能产生和释放 EP 的细胞都称之为产 EP 细 胞。包括单核细胞，巨噬细胞，内皮细胞，淋巴细 胞，星状细胞及肿瘤细胞等。当这些细胞与发热激 活物结合后即被激活，从而启动 EP 的合成。 EP 在 细胞内合成后即可释放。 以脂多糖（ LPS ）为例，概要说明 EP 的产生和 释放。 LPS 激活产 EP 细胞可能有三种方式： 1 、在上皮细胞和内皮细胞 LPS LBP LPS—LBP → LPS— S CD14 作用细胞受体 → 细胞活化

12 2 、在单核细胞，巨噬细胞 3 、较大剂量的ＬＰＳ可不通过ＣＤ １４ 途径直 接激活单核巨噬细胞。 ＬＰＳ信号转入细胞内，经一种跨膜蛋白将信 号通过信号转导途径，激活核转录因子（ＮＦ－Ｋ Ｂ）启动ＩＬ－１，ＴＮＦ，ＩＬ－６等细胞因子 的基因表达，合成ＥＰ再释放入血。 LPS LBP LPS-LBP+ m CD 14 →LPS.LBP. m CD 14 → 启动细胞 内激活

13 三、发热时的体温调节机制 视前区下丘脑前部 （ preoptic anterior hypothalamus,POAH ） 腹中膈（ ventral septal area,VSA ） 中杏仁核（ medial amydaloid nucleus,MAN ） （一）体温调节中枢 发热体温调节中枢 正调节中枢 POAH 负调节中枢 VSA 、 MAN

14 视神经交叉 第三脑室 视上隐窝 POAH 神经元 POAH 神经元 巨噬细胞 EP 毛细血管 OVLT 区 图 6—1 OVLT 在发热发病学中的作用

15 ( 二）致热信号传入中枢的途径 １、 EP 通过血脑屏障转运入脑 ２、 EP 通过终板血管器作用于体温调节中枢 终板血管器（ organum vasculosum laminate terminalis,OVLT ） ① EP 通过 OVLT 有孔毛细血管直接入脑。 ② EP 被分布在 OVLT 的巨噬细胞，神经胶质细胞 膜受体识别结合，产生发热介质等新的信息，再传 入 POAH 。 3 、 EP 通过迷走神经将信号传入体温调节中枢 致热原 → 肝脏巨 噬细胞 →EP 膈下迷走Ｎ 体温调 节中枢 ＰＧＥ２ 发热 +

16 （三）发热中枢调节介质 １、正调节介质 （１）前列腺素Ｅ（ prostaglandinE ， PGE ） （２）Ｎａ ＋ ／Ｃａ ２＋ 比值 ＥＰ → 下丘脑Ｎａ ＋ ／Ｃａ ２＋ 比值 ↑→cAMP↑→ 调 定点上移 （３）环磷酸腺苷（ cAMP ） （４）促肾上腺皮质激素释放激素（ corticotrophin releasing hormone,CRH ） （５）一氧化氮（ nitric oxide,NO ）：① ② ③ 6-16

17 ２、负调节介质 （１）精氨酸加压素（ arginine vasopressin ， AVP ）又称 ADH 或 VP 。 AVP 可抑制发热反应： ① 减弱由ＥＰ引起的升温反应。 ② 抑制产内生致热原细胞，减少ＥＰ的生成与释放。 ③ 降低ＯＶＬＴ毛细血管对ＥＰ的通透性。 （２）黑素细胞刺激素（ α － melanocyte-stimulating hormone,α-MSH ）：是由腺垂体分泌的多肽激素，具有 解热作用。 ① 动物脑室内或静脉内注射 α －ＭＳＨ都有解热作用

18 ②作用位点可能在脑室中隔区。 ③ α －ＭＳＨ的解热作用与增强散热有关。 ④ 内源性 α －ＭＳＨ能够限制发热的高度和持续 时间。 ⑶脂皮质蛋白 -1 （ Lipocortin-1): 是一种钙依赖性 磷酯结合蛋白。糖皮质激素发挥解热作用依赖脑 内脂皮质蛋白 -1 的释放。 3 、内生致冷原（ endogenous cryogen, EC): 在尿 中发现的一种具有解热作用的物质。 4 、热限：发热时体温升高极少超过 41˚C ，即使增 加致热原的剂量，发热效应也不再增强，体温上 升被限定在一定的高度，这种现象称为热限。

19 四、体温调节的方式及发热的时相 控 制 系 统调 节 键调 节 键调 节 器温度感受器 体温调节中枢 POAH 调定点 37 ℃ 热效神经元 （散热） 冷效神经元 （产热） 体 温 上移抑制 ↓ 兴奋 ↑ 升高 下移兴奋 ↑ 抑制 ↓ 下降 图 6—2 类似空调的体温调节示意图 （调定点正常值设定在 37 ℃）

20 （一）发热的机制 发热激活物 产 EP 细胞 EP OVLT 直接 下丘脑 POAH 正调节介质 + 负调节介质 － 调定点上移 骨骼肌紧张、寒战皮肤血管收缩 散热 ↓ 产热 ↑ 体温上升 交感神经运动神经 图 6—3 发热的机制示意图

21 发热激活物作用于机体的产内生致热原细胞使其产生和 释放内生致热原（ EP ）。血液循环中的 EP 进入脑内到达体 温调节中枢的途径有三种： ① EP 通过血脑屏障转运入脑。 ② EP 通过终板血管器（ OVLT ）作用于体温调节中枢。 ③ EP 通过迷走神经向体温调节中枢传递发热信号。在 POAH 或 OVLT 附近，引起中枢发热正调节介质的释放，后 者相继作用于相应的神经元，使调定点上移。由于调定点高 于中心温度，体温调节中枢乃对产热和散热进行调整。发出 指令经交感神经引起皮肤血管收缩和血流减少，使散热减少。 经运动神经引起骨骼肌紧张、寒战，使产热增加。从而把体 温升高到与调定点相适应的水平。在体温上升的同时，负调 节中枢也被激活，产生负调节介质，进而限制调定点的上移 和体温的上升。正负调节相互作用的结果决定体温上升的水 平。

22 （二） 发热的过程 1 、体温上升期（寒战期） 热代谢特点：产热 ↑ > 散热 ↓ 体温上升 临床表现： 恶寒，皮肤苍白，鸡皮疙瘩， 寒 战等。 2 、高温持续期（高峰期） 热代谢特点： 产热 ↑= 散热 ↑ 体温高水平波动 临床表现： 酷热，皮肤发红，皮肤口唇干躁。 3 、体温下降期（退热期） 热代谢特点： 散热 ↑> 产热 ↓ 体温下降 临床表现： 大量出汗，皮肤潮湿，严重可脱 水。

23 第三节 代谢与功能的改变 ㈠物质代谢的改变 体温每升高 1˚C ，基础代谢率提高 13% 。机体的代 谢改变主要是分解代谢增强。 1 、糖代谢 2 、脂肪代谢 3 、蛋白质代谢 4 、水盐及维生素代谢

24 （二） 生理功能改变 1 、中枢神经系统功能改变 2 、循环系统功能改变体温每上升 1˚C ，心率约 增加 18 次 /min 。 3 、呼吸功能的改变 4 、消化功能改变 （三） 防御功能改变 1 、抗感染能力的改变 2 、对肿瘤细胞的影响 3 、急性期反应

25 第四节 防治的病理生理基础 一、治疗原发病，迅速采取消除致热原的措施。 二 、发热的 一般处理。 三、 解热适应症 1 、高热病例（ >40 ˚C ） 2 、心脏病患者 3 、妊娠期妇女 四、解热措施 1 、药物解热 ⑴水杨酸盐 ⑵类固醇类如糖皮质 激素 ⑶中草药 2 、物理降温

26 第六章测试题 一、概念、名词解释 1 、发热 2 、过热 3 、发热激活物 4 、内生致热原 二、问答题 1 、内生致热原的种类、来源，化学性质及其作用的 特点是什么？ 2 、以 LPS 为例，概要说明 EP 的产生和释放的机制？ 3 、发热的体温调节机制（发热的机制）是什么？ 4 、发热过程分几个时期，各期的热代谢特点及主要 临床表现是什么？