F 21: Virusinfektioner overført med arthropoder og gnavere: arbovirus, robovirus og filovirus Tove Christensen tc@microbiology.au.dk www.immi.au.dk Institut.

Præsentationer af emnet: "F 21: Virusinfektioner overført med arthropoder og gnavere: arbovirus, robovirus og filovirus Tove Christensen tc@microbiology.au.dk www.immi.au.dk Institut."— Præsentationens transcript:

1 F 21: Virusinfektioner overført med arthropoder og gnavere: arbovirus, robovirus og filovirus
Tove Christensen Institut for Medicinsk Mikrobiologi og Immunologi Aarhus Universitet

2 Arbovirus og robovirus
Virus overført af arthropoder (ARthropod-BOrne) og gnavere (ROdent-BOrne) Op til 80 forskellige arbovirus og robovirus kan give sygdom hos mennesker Flavivirus Bunyavirus Filovirus Arenavirus Alfavirus

3 Arbovirus og robovirus: transmission
Virus skal kunne inficere Reservoir Mennesker Aber Fugle Gnavere Klovdyr etc Virus skal forårsage viræmi hos reservoir organismen Vektor Myg Flåter Gnavere Virus skal give produktiv infektion hos vektor organismen Vært Mennesker

4 Arbovirus og robovirus: (reservoir) → vektor → (vært)
Arthropoder (leddyr) Rodents (gnavere) Myg Aedes Dengue Gul feber Culex Japansk encefalitis St. Louis ” West Nile ” Mus/rotter Hanta: HFRS HPS Lassa feber Flåt Ixodes Centraleuropæisk encefalitis RSSE Marburg & Ebola ?

5 Arbovirus smitter IKKE fra person til person (som hovedregel)
Derfor er arbovirusinfektionernes udbredelse afhængige af VEKTORERNES udbredelse Udbredelsen af forskellige arter af myg eller flåter kan hurtigt ændres – f.eks. via klimaforandringer

6 Vektor ↔ reservoir → menneske
Mennesker inficeres tilfældigt Japansk encefalitis, EEE, WEE, “jungle” gul feber Reservoir er et dyr Virus eksisterer i en transmissionscyclus mellem arthropod vektor og dyr.

7 Vektor ↔ menneske Dengue, “urban” gul feber.
Reservoir kan være både menneske og arthropod vektor

8

9 Arbovirus og robovirus forbindes med to væsentlige sygdomsmanifestationer:
Encefalitis Hæmorrhagisk Feber

10 Hvad er viral encefalitis?
Litt: Inflammation i hjernen Oftest et tofaset forløb. Efter en inkubationstid på 7-14 dage optræder et influenzalignende sygdomsbillede, der varer nogle få dage. Cirka 1/3 af patienterne udvikler tegn på lymfocytær meningitis eller meningoencefalitis efter et symptomfrit interval på få dage op til tre uger. Infektionen kan ofte forløbe helt ubemærket, eller den kan begynde med CNS-symptomer. Omkring 1/3 af hospitalsindlagte patienter kan forvente at få persisterende mentale eller neurologiske følger af varierende sværhedsgrad.

11 Viral encefalitis: hvilke virus?
Togaviridae: alfavirus Flaviviridae Eastern equine encephalitis EEE Tick-Borne Encephalitis: CEE RSSE Japansk encefalitis Western equine encephalitis WEE West Nile virus St.Louis encefalitis 5 cases/år 20 cases/år

12 Encefalitis virus har antigent slægtskab
West Nile virus (WNV) Kunjin virus (KUN) Murray Valley encephalitis virus (MVE) Japanese B encephalitis virus (JE) Saint Louis encephalitis virus (SLE) Powassan virus (POW) Langat virus (LGT) Louping Ill virus (LI) Tick-borne encephalitis virus (TBE) Central European encephalitis virus (CEE) Russian Spring-Summer encephalitis virus (RSSE) JE Serocomplex (~72-93% homologi) TBE Serocomplex (~77-96% homologi)

13 Flavivirus ? JEV Gul feber virus WNV 1 2 4 TBEV Dengue virus
Flavi = gul: gul feber Små RNA virus med envelope fra Golgi membranen Proteiner dannes fra polypeptid, som kløves Tropisme: f.eks monocytter Virus frigives ved cytolyse eller exocytose JEV Gul feber virus WNV 4 Dengue virus ? TBEV

14 Flavivirus oftest bifasisk sygdomsforløb Centraleuropæisk encefalitis (CEE); West Nile (WNV), japansk encefalitis (JE); gul feber; dengue 3-7 dage efter infektion: primær viræmi med influenza-lign. symptomer - feber - muskelsmerter - kvalme - træthed - hududslæt Interferon-,- op til 4 uger efter infektion: måske sekundær viræmi efter replikation i det retikuloendotheliale system - infektion af målorganer: hud, CNS, karvægge, lever - gul feber: hæmorrhagisk fase, ikterus, † 50% - CEE: encefalitis hos >20%, † varierende - japansk encefalitis: hos >20%, † 30%

15

16 TBEV: CEE og RSSE forekomst afhænger af flåt-arternes udbredelse

17 TBEV: Tick Borne Encephalitis Virus Centraleuropæisk encefalitis (CEE) Russian Spring-Summer encefalitis (RSSE) Flavivirus 14 antigenisk tæt beslægtede virus Overføres af Ixodes arter; disse arters udbredelse forklarer sygdommenes udbredelse (CEE: Ixodes ricinus, RSSE: Ixodes persulcatus) CEE er bifasisk, RSSE monofasisk CEE er mere godartet end RSSE (benign form af CEE på Bornholm) † 1-2 %, alvorlige følgevirkninger op til 20% : Tyskland (især sydlige del) 78 tilfælde i 2007: : Estland ca. 100 tilfælde årligt i 1997: i 2007: : Sverige tilfælde årligt i 2007: : Danmark 30 tilfælde: 8 importerede, 22 på Bornholm

18 Af Jens Ejsing, ejs@berlingske.dk Torsdag den 20. august 2009, 10:34
TBEV: Tick Borne Encephalitis Virus ”Mistanke om sygdom i sjællandsk skov” En skovarbejder i Gribskov er måske blevet smittet med sygdommen TBE af skovflåter. TBE er i værste fald dødelig og kan ikke behandles. Af Jens Ejsing, Torsdag den 20. august 2009, 10:34 'Det, vi skal finde ud af nu, det er to ting: Hvor udbredt er TBE-smitten i de nordsjællandske skove? Er der kun tale om Tokkekøb Hegn, eller måske et bestemt område i Tokkekøb Hegn, eller er der andre skovområder, som det forekommer i? Og det andet, vi skal finde ud af, det er: Er denne her patient en enlig svale?', siger Kåre Mølbak, SSI.

19 ”Skovflåten kan nu koste dig livet”
: 07:48 | af: jely TV2 News Danmarks farligste dyr er blevet endnu farligere. Foreløbig har en skovarbejder og en medarbejder i en skovbørnehave været syge i månedsvis, og to hunde er døde som følge af hjernebetændelsen. Hidtil har danske skovflåter uden for Bornholm kun gjort mennesker og dyr syge af borrelia - en mildere sygdom, der typisk først overføres, hvis flåten får lov til at sidde i et døgns tid, og som kan slås ned med penicillin. "Men TBE-virus overføres på få minutter. Den kan ikke behandles. Og man kan dø af den," påpeger Anders Fomsgaard, overlæge og leder af virusforskningen på SSI. ”Skovarbejdere, jægere og andre, der bruger de sjællandske skove intensivt, bør lade sig vaccinere - medmindre der er tale om børn på under 6-7 år, som sygdommen ikke rigtig bider på”.

20

21 WNV: West Nile Virus Først isoleret i 1937 (Uganda) Udbredelse omkring Nilen i Afrika Sporadiske tilfælde i Sydeuropa kendes fra 1950’erne og frem Beskrevet i USA første gang 1999, få tilfælde omkring New York 20% får symptomer: hurtigt stigende feber, kulderystelser, almen utilpashed, hovedpine. Udslæt ses hos ca. halvdelen af patienterne efter 2-5 dage Spontan remission ses hos flertallet af patienterne efter 3 – 5 dage. Hos 1% af patienter med symptomer udvikles hjernebetændelse (encefalitis/meningitis/meningo-encefalititis). September 2010: WNV aktivitet i Grækenland WNV retrospektiv undersøgelse i Italien (omfatter 2009): ,2% af organdonorer seropositive

22 WNV: transmission Overføres til mennesker med myg (arthropod vektor) – mange arter Virus transmission og amplifikation i vilde fugle, specielt kragefugle og høge Reservoir kan være husdyr (heste) Person-person smitte ikke dokumenteret

23 2 dødsfald

24 7 dødsfald

25 10 dødsfald

26 284 dødsfald

27 264 dødsfald

28 West Nile virus kan spredes meget hurtigt
CDC data fra 2009 Fra nogle få tilfælde omkring New York i 1999 har WNV spredt sig til alle amerikanske stater. Der er iværksat omfattende programmer for monitorering og blodscreening

29 Der findes ingen WNV vaccine
Vestnilfeber er en meget sjælden sygdom i Danmark. I de seneste år er der ikke konstateret noget tilfælde hos rejsende, der er vendt hjem fra USA eller andre områder i verden, hvor infektionen optræder. Selvom virus formentlig lejlighedsvis indbringes til Danmark med trækfugle, må det anses for usandsynligt, at myggene kan overføre virus til dyr og mennesker, fordi temperaturerne i Danmark er for lave til at virus kan formere sig i myggene.

30 Hvad er Viral Hæmorrhagisk Feber (VHF)?
Litt: blødningsfeber  Diffuse skader i det vaskulære system Præsenteres ofte med influenza-lignende symptomer (infektions-fase) som hos de fleste ikke udvikler sig videre. Kan efter en kort remissionsfase gå over i intoksikations-fase; kan være fatalt. Blødninger: petechia, echymoser, DIC.

31 og gul feber meget væsentlige sygdomme!
Globalt er dengue feber og gul feber meget væsentlige sygdomme!

32 VHF: hvilke virus? Arenaviridae Bunyaviridae Filoviridae Flaviviridae
Lassa Hantavirus Ebola Yellow Fever (Machupo) (Crimean- Congo H.F.) Marburg (Sabia) (Rift Valley fever) Dengue (Guanarito) (Junin)

33 VHF: Transmission af dengue og gul feber
Arthropod vektor: myg Reservoir i primater Gul feber og dengue virus spredes især (men ikke kun) med Aedes aegypti Jungle cyclus Urban cyclus Person-person smitte?

34 Dengue feber en væsentlig sygdom...
tilfælde årligt: DHF; dødsfald Forekomsten af dengue feber er steget støt i Syd- og Mellemamerika (th) og Sydøstasien (tv) i de seneste 20 år De, som får konstateret dengue feber efter en rejse, udgør sandsynligvis kun en lille del af dem, der har haft sygdommen under rejsen. Hæmorrhagisk dengue feber ses hos omkring 0,2% af de patienter, der har infektionen for første gang og hos ca. 2% af de patienter, der tidligere har haft en dengue infektion og igen er smittet I de seneste fem år har Statens Serum Institut konstateret adskillige tilfælde af dengue feber hos danske rejsende efter hjemkomsten.

35 Dengue feber ”overhaler” malaria i DK
Denguefeber er den nye pandemiske plage, som rammer over 50 millioner mennesker årligt ifølge WHO. Heraf dør cirka Herhjemme var der sidste år 108 registrerede udbrud af denguefeber mod 80 tilfælde af malaria. En voldsom stigning fra kun 28 tilfælde af denguefeber i 2005. »Dengue breder sig ligesom chinkungunya og har nu overhalet malaria som den tropesygdom, flest danskere bringer hjem,« siger direktør Kåre Mølbak fra epidemiologisk afdeling på Statens Serum Institut. Ingeniøren, 26. Sep 2008 For de fleste flavivirus sker infektionen kun den ene vej, fra myg til menneske, fordi mennesker ikke har en tilstrækkelig høj koncentration af virus i kroppen til at gen-inficere myggen Undtagelserne er gul feber og denguefeber, som begge er veltilpasset til mennesker og uafhængige af andre værter (Illustration: Developing World Health)

36 Dengue feber Inkubations-fase 5-8 dage: Efter myggestik spredes virus i regionale lymfeknuder, forskellige organer og blodkar (replikation) Infektions-fase 2-3 dage: Abrupt præsentation med feber, kulderystelser, hovedpine, myalgi, rødme, ledsmerter (breakbone) Remissions-fase 1-2 dage Nogle patienter vil herefter få stigende feber, hævede håndflader, fodsåler Dengue-triaden: feber + myalgi + udslæt på arme og ben  resten af kroppen 30% af disse patienter (især børn) vil udvikle fatal sygdom med DHF (dengue hæmorrhagisk feber/DSS (dengue shock syndrom), blødninger (petechiae) og DIC (dissemineret intravasculær coagulation) = Intoksikations-fase

37 Dengue feber – 4 serotyper
Dengue-1 virus (DEN-1) Dengue-2 virus (DEN-2) Dengue-3 virus (DEN-3) Dengue-4 virus (DEN-4) DEN Serocomplex (~62-77% homologi)

38 “Enhancing antibodies”
4 serotyper: DEN 1-4 Første dengue infektion normalt relativt fredsommelig. DHF og DSS forekommer oftest hos mennesker, som reinficeres med denguevirus af anden serotype. Ved reinfektion med en anden serotype vil ikke-neutraliserende antistoffer binde til virus og virke meget forstærkende på virus-optag i celler med Fc-receptorer på overfladen (f.eks. monocytter). Inficerede monocytter  proinflammatoriske cytokiner  T celler   flere cytokiner  plasma “leakage” og blødninger   DHF – DSS   Død

39 Dengue feber Petechiae hos dengue patient

40 Dengue: udbredelse af vektor og virus
September 2010: Dengue i Nice, Frankrig: A. albopictus Diagnose oftest serologisk Ingen specifik behandling Forebyggelse ved myggebekæmpelse Ingen vaccine (der er forsøg)

41 Gul feber

42 Gul feber 3-500.000 tilfælde årligt; 25.000 dødsfald
Inkubations-fase 3-6 dage: Efter myggestik spredes virus til regionale lymfeknuder (replikation)  leveren (ikterus, destruktion af hepatocytter via CPE (Councilman inklusionslegemer)) milt, knoglemarv, nyrer, CNS, muskelvæv… Infektions-fase 3 dage: Abrupt præsentation med feber, kulderystelser, hovedpine, myalgi, kvalme/opkastninger, næseblod Remissions-fase 1-2 dage Nogle patienter vil herefter få stigende feber, bradycardi gastrointestinale blødninger (beg. antistofdannelse, ingen viræmi). 50% af disse patienter vil udvikle fatal sygdom med alvorlige blødninger, oliguria og hypotension (dag 7-10 efter symptomdebut) = Intoksikations-fase

43 Gul feber: udbredelse Vaccine (levende, svækket)
Diagnose oftest serologisk Ingen specifik behandling Vaccine (levende, svækket)

44 Dengue og gul feber i Europa: udbredelse af vektor

45 Robovirus

46 To eksempler på robovirus: Hantavirus Lassavirus

47 Hantavirus Smitter via urin/fæces fra inficerede gnavere
Bunyaviridiae (største pattedyrs-patogene virusfamilie) Middelstore RNAvirus med envelope, segmenteret genom Smitter via urin/fæces fra inficerede gnavere Hantaan Asien (Koreakrigen..) HFRS † % Sin Nombre USA HPS † > 50% Puumala Nordeuropa (DK..) Nephropatia epidemica HFRS: Hæmorrhagisk feber med renalt syndrom HPS: Hanta pulmonært syndrom Nephropatia Epidemica (NE) er den hyppigst forekommende hantavirus-sygdom i Skandinavien og Vesteuropa. Sygdomsforløbet er forholdsvis mildt med influenzalignende symptomer efterfulgt af nyreinsufficiens Nogle patienter har desuden en øget blødningstendens.

48 Hantavirus: Puumalavirus findes i rødmus-populationen omkring Svendborg

49 Hantavirus: Puumalavirus findes i rødmus-populationen omkring Svendborg...
Retrospektivt studium på sydFyn : Serologisk bekræftet infektion hos 128 personer M:F ca. 3:1 9 måtte i dialyse Seroprævalens i højrisiko-gruppe på sydFyn (orienteringsløbere): 7% (ingen manifeste symptomer) Skarphedinsson S, Thiesson H, Simonsen S, Teglbjærg L. 18th ECCMID/26th ICC abstract NE er en mildt forløbende form af HFRS: Hæmorrhagisk feber med renalt syndrom HFRS forløb: Inkubationsfase: 16 dage Febril fase: 5 dage Hypotensionsfase: 2 dage Oligurisk fase: 5 dage Diuretisk fase: 5 dage Rekonvalescens: 25 dage

50 Hanta virus: Transmission Sin nombre - HPS

51 Hanta virus: Sin nombre - HPS

52 Lassavirus: Lassa feber virus
Arenaviridae RNA virus med envelope Genom 2 x ambisense RNA Hæmorrhagisk feber Udbredt i Vestafrika: Nigeria, Guinea, Sierra Leone, Liberia Op til ½ mio. tilfælde årligt dødsfald Lassa fever virus particles budding from the surface of an infected cell. (Source: CDC) Kan behandles med ribavirin (hæmmer virus replikation) Sekundær person- person smitte.. Nosokomielle infektioner! Lassa feber spredes via rotten Mastomys

53

54 CDC: sygeplejerske fra Kikwit, Zaire 1995

55 Filoviridae: Ebola og Marburg
1967: Marburg virus Europæisk laboratorie personale 1976: Ebola virus Ebola Zaire Ebola Sudan 1989 og 1992: Ebola Reston USA og Italien importerede makakker fra Philippinerne 1994: Ebola Côte d'Ivoire 2007: Ebola Bundibugyo (Uganda) 2009: Ebola Reston hos grise og hos landarbejdere på Filippinerne

56 Ebola og Marburg: Transmission
”On July 10, 2008 CDC was notified by the European Centre for Disease Control (ECDC) about a case of Marburg hemorrhagic fever (MHF) in a woman from The Netherlands. The woman had recently returned from traveling in Uganda. On one occasion the woman had contact with a bat in a cave in the Maramagambo forest in Western Uganda (at the southern edge of Queen Elizabeth National Park), and became ill after returning to The Netherlands. Laboratory testing at the Bernhard Nocht Institute in Hamburg, Germany revealed evidence of Marburg virus infection by PCR The patient died on Thursday July 11, 2008”. Reservoir er UKENDT Flagermus i forb. med Marburg? Intim kontakt Nosokomiel smitte: Genbrug af injektionssprøjter og nåle Exponering til infektiøst væv, sekreter Aerosol transmission Primater

57

58 Ebola udbrud (kilde: CDC 2010)
Reston, Virginia, USA 1989: Ebola Reston hos makak i lab. : adskillige udbrud hos aber importeret fra Manila 4 personer smittet: ingen klinisk sygdom Cases of Ebola Hemorrhagic Fever in Africa, Country Town Cases Deaths Species Year Zaire Yambuku 280 Ezaire 1976 Sudan Nzara 151 Esudan Tandala 1 1977 34 22 1979 Gabon Mekouka 52 31 1994 Ivory Coast Tai Forest EIvoryCoast Kikwit 315 250 1995 Mayibout 37 21 1996 Booue 60 45 South Africa Johannesburg 2 Uganda Gulu 425 225 2000 Libreville 65 53 2001 Republic of Congo Not specified 57 73 Mbomo 143 128 2002 35 29 2003 Yambio 17 7 2004 Luebo 254 187 2007 Bundibugyo 149 Ebundi

59 Diagnostik Med den stærkt øgede rejseaktivitet og den øgede incidens af mange arbo- og robovirus infektioner bør man altid have denne mulighed med i sine overvejelser, når en patient kommer ind med feber, diffuse smerter osv. Diagnose stilles ved rejseanamnese klinik serologi (blodprøve til SSI) Blodprøve tages så tidligt som muligt, samt 1-2 uger senere – evt. en tredje prøve 6-8 uger efter 2. prøve

60 Diagnostik: SSI eksotiske virus
R-nr. Navn Pris kr., 2008 295 Arbovirus (andre): Antistof ,00 203 Arena (Lassa, Junin) virus: PCR og antistoffer (IgG, IgM) ,00 202 Chikungunya virus: PCR og antistoffer (IgG, IgM) ,00 228 Denguevirus: PCR og antistoffer (IgG, IgM) ,00 285 Ebola virus: PCR og antistoffer (IgG, IgM) ,00 201 Gul feber virus: PCR og antistoffer (IgG, IgM) ,00 234 Hantavirus: PCR og antistoffer (IgG, IgM) ,00 291 Japansk encephalitis virus: PCR og antistoffer (IgG, IgM) ,00 266 Krim-Congo virus: PCR og antistoffer (IgG, IgM) ,00 225 Marburg virus: PCR og antistoffer (IgG, IgM) ,00 606 Rift Valley virus: PCR og antistoffer (IgG, IgM) ,00 242 Sandfly Toscana virus: PCR og antistoffer (IgG, IgM) ,00 227 Tick-borne encephalitis (TBE) virus: PCR og antistoffer (IgG, IgM) ,00 296 Venezuelansk equin encephalitis virus: PCR og antistoffer (IgG, IgM) ,00 246 West Nile virus: PCR og antistoffer (IgG, IgM) ,00 Nye diagnostiske analyser for "Eksotiske virus“ indført af SSI i 2008. SSI kan nu udføre hurtig og forbedret diagnostik (PCR og serologi) af en række eksotiske virussygdomme, som f. eks kan mistænkes efter rejse og ophold i endemiske eller epidemiske områder. Undersøgelserne, som hver består af antistofbestemmelse (IgM og IgG) og PCR, er for nemheds skyld grupperet på prøvesedlen (Blanket 2, "Virus, rekvisitionsblanket for sygehuse") under "Eksotiske virus". For bedst mulig service bedes anført hvilke(n) virus der ønskes undersøgelse for samt symptomer og rejselande. Mere almindeligt forekommende virus som Hanta, Dengue, tick-borne encephalitis (TBE) og japansk encephalitis har selvstændige rubrikker i alfabetisk orden på Blanket Hantavirus og TBE kan også erhverves i Danmark.

61 Hvad er specielt for arbovirus og robovirus ?
Udbredelse afhænger af vektor person→person smitte meget sjælden Oftest RNA virus Rejseanamnese er altid væsentlig! + klinik og serologi Vacciner mod gul feber, JE, TBE Enhancing antibodies er et problem (dengue)

62 Bio-terrorisme: CDC Biological Threat Categories
The Centers for Disease Control and Prevention (CDC) has divided biological agents that are the critical biothreat agents into categories based upon their risks for causing mass casualties in the event of a bioterrorist attack. C: Laveste fareklasse – kan i fremtiden udvikles til masseødelæggelsesvåben – potentielt høj mortalitet og høj morbiditet Omfatter bl.a.: Hantavirus, TBEV, gul feber virus og multiresistent tuberkulose A: Højeste fareklasse og højeste sikkerhedsrisiko – Spredes nemt og er meget smitsomme Høj mortalitet, høj morbiditet – Risiko for panik i befolkningen Omfatter bl.a.: koppevirus, Ebola og Marburgvirus, Lassavirus, miltbrand og pest B: Mellemste fareklasse Spredes forholdsvist nemt Lav mortalitet, moderat morbiditet Omfatter bl.a.: VEE + EEE + WEE, ricin toxin, og toxiner fra Clostridium og Staphylococcus SSI har en særlig afdeling for bio-sikring og bio-beredskab!

63 That's All, Folks!