Everywhere the circulation goes preeclampsia can follow

Præsentationer af emnet: "Everywhere the circulation goes preeclampsia can follow"— Præsentationens transcript:

1 Everywhere the circulation goes preeclampsia can follow
The only consistent thing about preeclampsia is that it is inconsistent Everywhere the circulation goes preeclampsia can follow

2 Revision af guideline ”Hypertension og præeklampsi”
Tidligere arbejdsgrupper: 2001, 2003, 2007 og 2012 Arbejdsgruppen for 2017: Marianne Johansen (ÆØ) (tovholder), Jannie Salvig (ÆV), Berit Booth (YV), Lone Storgaard (ÆØ), Lise Hald Nielsen (YV), Marianne Vestgaard (YØ), Iben Sundtoft (YV),  Gitte Skajaa (YV), Lisa Persson (YØ) og Berit Woetmann Pedersen (ÆØ)

3 Med baggrund i kommissoriet og intern ”Delphi”
Fokusområder for den reviderede version Profylakse Definitioner og målemetoder for BT og proteinuri Biomarkører som supplement i diagnostikken Post partum håndteringen Emner som vi har valgt ikke at dække i denne version Hjemme monitorering af BT Biomarkører som led i første trimesters screening Biomarkører som supplement i forhold til at fastsætte forløsningstidspunkt Litteratursøgningen har primært fokuseret på perioden

4 “Ny” definition Proteinuri er ikke obligat, såfremt der er nytilkommen hypertension + én af følgende nytilkomne tilstande: Trombocytopeni (<100*109/l) Renal insufficiens (forhøjet serum creatinin konc.) Nedsat leverfunktion (forhøjede transaminaser) Lungeødem Cerebrale- eller visuelle symptomer (let hovedpine er ikke nok) Uteroplacental dysfunktion (IUGR) ACOG, Task Force on Hypertension in Pregnancy, 2013

5 Hypertension -Forslag til ændringer
2012 Forslag 2017 BT ≥ 140 mm Hg systolisk og/eller 90 mm Hg diastolisk (ved mindst 3 målinger i hvile) BT ≥ 140 mmHg systolisk og/eller ≥ 90 mmHg diastolisk (ved to målinger med mindst 4 timers mellemrum) Ved blodtryk ≥ 160 mmHg systolisk og/eller ≥ 110 mmHg diastolisk kan hypertension bekræftes indenfor et kortere interval (minutter) for at facilitere rettidig og relevant anti-hypertensiv behandling Der er ikke god konsensus omkring, hvorvidt det er nødvendigt at gentage blodtryksmålingen, hvis blodtrykket måles forhøjet (>140/90mmHg) og ej heller hvor lang tid, der skal gå mellem evt. gentagne målinger. Nogle mener, der bør gå 15 minutter imellem målingerne (5), andre mener 4 timer (6), mens Dansk Hypertensions Selskab m.fl. advokerer for at man blot skal gentage målingen indenfor få minutter, og såfremt der er afvigelser på mere end 5 mmHg fortsætter man med at tage målinger indtil man får 2 værdier der variere mindre end 5 mmHg Og så har vi lavet en tilføjelse på s. 20 i den nye guideline omkring hvordan BT bør måles.

6 Proteinuri -Forslag til ændringer
2012 Forslag 2017 0,3 g/24 timer ELLER ≥ 1+ ved steril urinstix. ≥ 0,3 g/24-timer (i særlige tilfælde) ELLER Spoturin protein/creatinin ratio ≥ 0,3 (målt i mg/dl) (svarende til ≥ 30 mg/mmol ). Spoturin albumin/creatinin ratio ≥ 30 mg/g ≥ +1 for protein på urinstix. På sudhed.dk står at det er bedre at bruge albumin/creatinin ratio fremfor protein/creatinin ratio, da analysen af protein i urin ikke lader sig standardisere. De anvendte metoder har forskellig følsomhed for de proteiner, der forekommer i urin. Men i en ny guideline fra 2013 fra The American Society of Hypertension anbefaler at bruge protein/creatinin ratio. Døgnurinopsamling obsolet, kun på opfordring fra nefrologer hvis der er mistanke om nyrelidelse.

7 Magnyl Dosisændring fra 75mg til 100mg?
Review af Roberge, Nicolaides, 2016, AJOG: Dosis og tidspunkt 45 RCT studier, kvinder mg dagligt Opstart <16 eller >=16. uge 20/1/2017 Sandbjerg Præeklampsi

8 Sandbjerg Præeklampsi
Dosis Outcome Antal trials Deltager RR P I2 PE 50 mg 1 66 0.33 ( ) 0.33 n/a 75mg 2 373 0.42 ( ) 0.001 72% 100mg 7 985 0.48( ) 0.0009 0% 150 mg 93 0.07( ) 0.07 Svær PE 75 mg 0.24( ) 0.005 9% 100 mg 3 334 0.23( ) 60% Roberge, Nicolaides, 2016, AJOG 20/1/2017 Sandbjerg Præeklampsi

9 Magnyl <16. uge versus ≥ 16. uge
Roberge, Nicolaides, 2016, AJOG: 20/1/2017 Sandbjerg Præeklampsi

10 Sandbjerg Præeklampsi
Effekt efter 16. uge? Review Type of analysis Number of trials Number of women Results for outcome preeclampsia RR (95% CI) Subgroup interaction test PARIS data set Individual participant data meta-analysis <16 wks: 17 ≥16 wks: 22 <16 wks: 9241 ≥16 wks: 21,429 <16 wks: RR, 0.90 (0.79–1.03) ≥16 wks: RR, 0.90 (0.83–0.98)a No significant difference (P = .98)a Xu et al, Aggregate data meta-analysis ≤16 wks: 7 >16 wks: 14 ≤16 wks: 1165 >16 wks: 3241 ≤16 wks: OR, 0.37 (0.27–0.50) >16 wks: OR, 0.77 (0.62–0.97) No significant difference (P = .05)a Roberge et al, b ≤16 wks: 13 >16 wks: 20 ≤16 wks: 1479 >16 wks: 10,673 ≤16 wks: RR, 0.47 (0.36–0.62) >16 wks: RR, 0.78 (0.61–0.99) Significant difference (P < .01) Meher. IPD subgroup meta-analysis of antiplatelets for preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2016. 20/1/2017 Sandbjerg Præeklampsi

11 Magnyl anbefales om aftenen
Diana E. Ayala & Ramón, Chronobiology International, 2010 “SEX DIFFERENCES IN THE ADMINISTRATION-TIMEDEPENDENT EFFECTS OF LOW-DOSE ASPIRIN ON AMBULATORY BLOOD PRESSURE IN HYPERTENSIVE SUBJECTS” 130 mænd, 186 kvinder med ubehandlet mild hypertension RCT til enten 100 mg magnyl morgen eller aften Magnyl om morgen: uændret hos mænd, let forhøjet BT hos kvinder Magnyl om aften: reducer BT hos især kvinder -8mmHg/-5,6 mmHg 20/1/2017 Sandbjerg Præeklampsi

12 Biomarkører Angiogenetisk ubalance og præeklampsi
Fysiologiske effekter Måling: PlGF og sFlt-1 Præeklampsi er associeret med angiogenetisk ubalance med overvægt af antiangiogenetiske faktorer, bla.. sFlt-1 ift. proangiogenetiske faktorer, bl.a. PlGF. sFlt-1 til mus giver præeklampsi. Proangiogenetiske faktorer står for dannelse af placenta, som er et vaskulært organ, men også for opretholdelse af normal endothelfunktion: vasodilatation og normal endothelial barriere. Ved angiogenetisk ubalance opstår endotheldysfunktion med a) manglende vasodilatation -> øget perifær modstand -> hypertension, og b) defekt endothelial barriere -> perifære ødemer, hjerneødem, proteinuri. Placental iskæmi medfører mere sFlt-1 og mindre PlGF. Normal graviditet: PlGF stiger frem til 3. trimester, herefter plateau. sFlt-1 er relativt lavt gennem grav. Ved PE ses stigning i sFlt-1 og fald i PlGF allerede uger inden debut af sygdommen. Konc. af PlGF og sFlt-1 kan bestemmes i plasma eller serum – PlGF alene som bedside test eller en ratio, der udtrykker sFlt-1/PlGF. Indenfor de sidste år er der publiceret flere kliniske studier om klinisk brug af angiogeneseproteiner i diagnostik og udelukkelse af præeklampsi. Den seneste amerikanske PE-guideline fra 2013 konkluderer, at AAF er lovende til klinisk brug, men at der mangler veludførte prospektive studier, og at der mangler et velundersøgt assay, som kan anvendes klinisk til måling af AAF. De næste par minutter vil vi fremføre argumenter for, at vi er nået langt siden den anbefaling blev formuleret.

13 Herraiz I et al. Int Journal Molecular Science 2015

14 Forslag til anbefaling:
sFlt-1/PlGF ratio kan anvendes som supplement til øvrige kliniske og parakliniske undersøgelser til prædiktion af præeklampsi blandt symptomatiske gravide før uge (B) sFlt-1/PlGF er især velegnet til at udelukke præeklampsi blandt symptomatiske patienter pga. en høj negativ prædiktiv værdi ved lav ratio (B) Gruppens anbefaling er:

15 Øvrige anbefalinger sFlt-1/PlGF ratio er overlegen i forhold til PlGF alene i forudsigelse af præeklampsi (B) Der er endnu ikke tilstrækkelig evidens for rutinemæssig anvendelse af sFlt-1/PlGF til at forudsige progression af præeklampsi til svær sygdom (C)

16 sFlt-1/PlGF i prædiktion af præeklampsi
PROGNOSIS-studie 2016 Prospektivt multicenterstudie n=1050 sFlt-1/PlGF under 38 Negativ prædiktiv værdi - 1 uge: 99,3% - 4 uger: 95% 1050 kvinder obs. PE, som ikke opfylder diagnostiske kriterier. Udviklingskohorte, valideringskohorte. God negativ prædiktiv værdi, specielt indenfor en uge, men også udmærket indenfor 4 uger. Positive prædiktive værdi 40% indenfor 4 uger, men værdien af BT og proteinuri alene er kun 20%. På baggrund af bl.a. dette studie anbefaler engelske NICE, at PlGF-baseret diagnostik bruges i klinikken, specielt til at udelukke præeklampsi.

17 Postpartum håndtering
Risikoen for PPH er øget med en aOR på 3 Der anbefales derfor konc S-drop post partum Michael S. Kramer et al. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 2013 NSAID kan forværre hypertension og/eller nyrepåvirkning Man bør undlade behandling med NSAID ved svær præeklampsi (især hvis forhøjet creatinin og lave trombocytter) Vigil-De Gracia P et al. J Matern Fetal Neonatal Med.2016 Ungprasert P et al. Eur J Intern Med. 2015 Øget risiko for DVT/LE post partum med en aOR på ca. 2 Tromboseprofylakse Tepper NK et al. Obstetrics & Gynecology Præeklampsi/eklampsi guideline, DASAIM, 2012 PTSD/efterfødselsreaktion OR 3-4

18 Graviditet – en stresstest på livet!

19 Postpartum håndtering fortsat
Hos kvinder med PE falder BT inden for 48 timer, men BT stiger ofte igen mellem 3-6 dage post partum. Walters et al. Lancet, 1987 Genindlæggelse på grund af hypertension/PE sker hyppigst døgn post partum med især hovedpine Matthys LA et al. Am J Obstet Gyencol, 2004 Al-Safi Z et al. Obstet Gynecol, 2011 Den perorale antihypertensive behandling bør fortsætte efter fødslen. Udtrapning efter 1 uge ved BT< 140/90 ved velbef pt.

20 Opsummering Magnyl: Dosis ændring nu?
Definitioner: Ny definition- kan vi godkende denne? Proteinuri ikke obligat IUGR indgår Spoturin i stedet for døgnurin Tidsinterval mellem BT-målinger Er vi klar til sFlt-1/PlGF-ratio som supplement? Post partum: Blødningsprofylakse (konc S-drop) Tromboseprofylakse NSAID tilbageholdenhed Afvente udtrapning/seponering af antihypertensiva Trombofiliudredning af svær PE især med IUGR/abruptio Langtids risiko for kardiovaskulær sygdom/livsstilsfaktorer Emotionelle perspektiver og konsekvenser mere opmærksomhed

21 Økonomi og praktik NICE-guideline om ratio: Anvendes til rule-out og støtte til diagnosen NHS-review fra december 2016: Omkostningseffektive op til uge 37 Pris vs. tilgængelighed Prisen er formentlig min kr pr ratio, hvis der køres mange prøver ad gangen – problemet er, at de fleste fødesteder vil have behov for at køre måske 1-5 prøver pr dag sv.til prøver årligt, hvilket øger prisen markant, formentlig op til 1000 kr pr ratio. Omkostninger ved nuværende kontrolprogram: kr for lille PE-pakke, jdm-tid x 2 ugentligt på et CTG-program.

22 Sandbjerg Præeklampsi
Dosis: 75mg eller 100mg? Afvente ASPRE ? Dobbelt blind, placebo, RCT studie Magnyl fra GA 150 mg magnyl Inkluderes ved NF Risiko for PE 20/1/2017 Sandbjerg Præeklampsi

23 Behandlingsmål for antihypertensiv behandling (kronisk hypertension og gestationel hypertension)
CHIPS, NEJM, 2015, Magee et al Less tight vs tight control of hypertension Open label RCT, n=987 Behandlingsmål (DBT 85 vs 100 mmHg) Ingen forskel i primære outcome (neonatale) eller sekundært outcome (alvorig maternel morbiditet) Svær hypertension sås hyppigere i less tight gruppen (40,6% vs 27,5%; P<0.001)